Les études de mélanome dominent l'ESMO

Les études sur le mélanome ont dominé à la fois le symposium présidentiel et les sessions d'affiches lors de la réunion 2014 de la Société européenne d'oncologie médicale. Les essais de changement de pratique ont approuvé le thème "médecine de précision" de la réunion, qui s'est tenue à Madrid, en Espagne, du 26 au 30 septembre.

Les résumés de la séance d’affiche ont mis en évidence le domaine émergent des injections intralésionnelles pour induire des réponses immunitaires locales et systémiques dans les mélanomes cutanés. Dans leur ensemble, les études COMBI-v et CoBRIM, présentées lors du deuxième symposium présidentiel lundi, ont montré que pour les patients atteints d'un mélanome avancé / métastatique présentant des mutations du gène BRAF, deux inhibiteurs de la voie s'avèrent meilleurs qu'un.

Commentant les résultats des deux études de phase 3, Reinhard Dummer, coordinateur de la faculté de mélanome de l'Université de Zurich et de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO), a déclaré:

"Alors que la monothérapie avec un inhibiteur de BRAF est actuellement considérée comme une norme de soins pour les patients atteints de mélanome avancé avec mutation BRAF, les données de ces deux essais et les données d’essais présentées plus tôt cette année le tramétinib ou le vémurafénib et le cobimétinib constitueront le traitement systémique standard pour cette population de patients. "

La raison de la thérapie combinée est que les tumeurs développent une résistance aux inhibiteurs de BRAF via la voie MAPK qui peut être bloquée par un inhibiteur de la MEK.

Pour l'étude CoBRIM (LBA5), 495 patients ont été randomisés 1: 1 sur le vémurafénib en association avec le cobimétinib (n = 254), inhibiteur de la MEK, ou le vémurafénib seul (n = 239). Les résultats montrent que les patients du groupe traité ont atteint une survie sans progression médiane de 9,9 mois, contre 6,2 mois pour le vémurafénib seul (FC = 0,51, IC à 95%, 0,39 à 0,68 P

La fréquence des réponses complètes et partielles était de 68% pour le groupe traité contre 45% pour le vémurafénib (P

La réponse complète (disparition totale de la maladie) était de 10% avec le groupe association contre 4% avec le vémurafénib seul. Alors que le taux d'effets indésirables de grade> 3 était plus élevé chez les patients recevant un traitement d'association (65% contre 59%), aucune différence n'a été constatée dans le taux d'événements indésirables conduisant à un arrêt du traitement.

Le traitement combiné a réduit le taux de carcinome épidermoïde cutané de 11% à 3% et celui de kératoacanthome de 8% à 1%.

"Non seulement l'inhibiteur de la MEK permet au mélanome de mieux répondre, mais il réduit en fait cet effet secondaire particulier", a déclaré le présentateur de l'étude, Grant McArthur du Peter MacCallum Cancer Center de Melbourne, en Australie.

«Des opportunités intéressantes pour élargir le champ d'application de l'immuno-oncologie au mélanome»

Pour l'essai COMBI-v (LBA4), présenté par Caroline Robert de l'Institut Gustave-Roussy à Paris, 704 patients atteints d'un mélanome avancé à BRAF ont été randomisés pour recevoir le dabrafénib, inhibiteur de BRAF, ainsi que le trametinib, inhibiteur de MEK (n = 352). ou à la monothérapie par le vémurafénib (n = 352).

L'essai a été arrêté pour l'efficacité lorsque la valeur unilatérale p dépassait

De plus, la meilleure réponse confirmée était de 64% avec le groupe traité par rapport à 51% avec le vémurafénib seul (P

Les toxicités de grade 3 étaient de 48% dans le groupe traité par rapport à 57% avec l'agent unique, et des tumeurs malignes cutanées sont survenues chez 1% des patients du groupe association contre 18% en monothérapie.

Une troisième étude (LBA3) a porté sur le nivolumab chez les patients atteints de mélanome avancé ayant progressé sur les agents approuvés inhibiteurs de l'ipilimumab et du BRAF, pour lesquels les options sont limitées. Le nivolumab est un inhibiteur expérimental du point de contrôle immunitaire PD-1 entièrement humain qui se lie à la protéine PD-1 (mort programmée-1) du point de contrôle à la surface des cellules T activées. Si un ligand de mort cellulaire programmée (PD-L1) - produit par des cellules cancéreuses - se lie à PD-1, la cellule T meurt pour éviter la suractivation. Nivolumab agit en empêchant PD-L1 de se lier à PD-1, stimulant ainsi le système immunitaire.

Dans l’étude ouverte de phase 3, 405 patients atteints de mélanome avancé ayant progressé après ou après un traitement anti-CTLA-4 et un inhibiteur de BRAF dans le cas d’une mutation BRAF V600 ont été randomisés 2: 1 pour recevoir le nivolumab (n = 268). ) ou la chimiothérapie de choix des chercheurs (ICC), soit la dacarbazine, soit le carboplatine plus paclitaxel.

Les résultats ont montré que le taux de réponse objective au nivolumab était de 32% contre 11% pour la chimiothérapie et que la durée médiane de réponse était de 3,6 mois dans le groupe chimiothérapie et n’avait pas été atteinte dans le groupe nivolumab.

Les réponses ont été observées indépendamment de l'état d'expression de PD-L1 avant le traitement, de l'état de mutation de BRAF et du bénéfice antérieur anti-CTLA-4. Le traitement par l'inhibiteur de PD1 était associé à une fréquence plus faible d'événements indésirables par rapport à ICC, l'arrêt du traitement étant dû aux effets indésirables du médicament observés chez 2,2% du groupe nivolumab contre 8% des patients sous chimiothérapie.

"Les données impressionnantes sur la durée de la réponse suggèrent qu'il y aura une prolongation significative de la survie sans progression et globale si l'analyse de ces données est arrivée à maturité", a déclaré Weber.

Commentant les résultats, Olivier Michielin, de l'Université de Lausanne, a déclaré:

"Ces résultats démontrent que le blocage de la MP, contrairement à un dogme commun et ancien de l’immunothérapie, peut produire des réponses rapides et profondes, même en cas de maladie avancée et volumineuse. Cela ouvre de nouvelles perspectives intéressantes pour élargir le champ d’application de stade I mélanome. "

Résultats de l'immunothérapie virale oncolytique PV-10 et V-TEC

La séance d’affiches intitulée "Mélanome et autres tumeurs cutanées" a montré dimanche l’immunothérapie virale oncolytique T-VEC et PV-10, deux traitements intralésionnels pour les mélanomes cutanés où les injections entraînent une régression de la tumeur non seulement dans les lésions injectées. lésions suggérant que la stratégie augmente la réponse immunitaire. Talimogene laherparepvec (T-VEC) est une immunothérapie oncolytique expérimentale dérivée du virus de l'herpès simplex de type 1; tandis que le PV-10 est une solution à 10% du colorant Rose Bengal.

Abstract 1120P a fourni la dernière analyse d'une étude de phase 2 évaluant l'injection intralésionnelle de PV-10 chez 80 patients atteints d'un mélanome de stade IIIB-IV. Le raisonnement pour PV-10 est que l'agent a un effet chimio-actif local lorsqu'il pénètre dans les lysosomes, provoquant une nécrose locale, puis chez certains patients un effet systémique supposé immunologique. Des études ont montré une augmentation des lymphocytes T dans le sang périphérique après injection, y compris CD8 +, CD4 +, CD3 + et NKT.

Pour le sous-groupe de 28 patients qui avaient toutes leurs lésions injectées avec PV-10 (c.-à-d. Sans lésion non injectée), l'affiche a montré que le taux de réponse global était de 71% (IC 51-87%). 31-69%). Le résumé a également montré une différence marquée dans la survie sans progression en fonction du nombre de lésions injectées.

Les 28 patients ayant eu toutes leurs lésions injectées présentaient une survie sans progression de 9,8 mois contre 7 patients avec une médiane de 5 lésions non traitées ayant une survie sans progression de 6 mois.

"La survie sans progression de 9,8 mois se compare favorablement aux taux de survie historiques de moins de 2,5 mois sans progression de DTIC / TMZ", a déclaré Sanjiv Agarwala, premier auteur du St. Luke's Hospital and Health Network, Bethlehem, PA.

De telles données, a-t-il ajouté, suggèrent que le PV-10 produira des effets de survie sans progression significatifs dans l'étude de phase 3, qui devrait débuter au quatrième trimestre 2014. "Le résumé nous montre également que injecté. "

Des données supplémentaires ont montré que pour les 232 lésions ayant obtenu une réponse complète, 121 nécessitaient une seule injection, 84 nécessitaient deux injections, 22 nécessitaient trois injections et cinq nécessitaient quatre injections. "Les quelques injections nécessaires dans cette étude sont de bon augure pour l'observance du traitement PV-10 par les patients", a déclaré Eric Wachter, auteur de l'affiche.

Abstract 1102P a rapporté une extension de l'étude de phase 3 OPTiM chez des patients atteints d'un mélanome de stade IIIB-IV non réséqué, qui a montré à ASCO 2014 une survie globale médiane de 23,3 mois dans le bras T-VEC versus 18,9 mois dans la colonie de granulocytes - facteur de stimulation (GM-CSF) (HR 0,79, P = 0,051).

L'étude d'extension a été mise à la disposition des patients qui ne présentaient pas de maladie évolutive cliniquement pertinente ou qui avaient une réponse complète, puis ont développé une nouvelle lésion dans les 12 mois suivant la fin du dernier traitement. Au total, 31 patients ont été inclus dans l'essai de prolongation, dont trois du groupe GM-CSF et 28 du groupe T-VEC qui ont poursuivi le traitement randomisé pendant 12 mois maximum.

Les résultats ont montré que les meilleures réponses globales se sont améliorées chez sept patients du groupe T-VEC, cinq patients présentant une réponse partielle dans l'essai principal obtenant des réponses complètes et deux patients présentant une maladie stable dans l'essai principal obtenant des réponses complètes.

De plus, les effets indésirables rapportés étaient de grade 1 ou 2 et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement, les seuls effets indésirables de grade 3 étant la cellulite locale au site d’injection.

"Nous avons pu montrer que chez certains patients dont la maladie était revenue, nous pouvions les remettre en rémission en les remettant en cause avec l'agent. Nous avons également montré que le T-VEC était très tolérable sans charge de toxicité supplémentaire pour la réinjection", a déclaré auteur de l'étude Kevin Harrington, de l'Institut de recherche sur le cancer à Londres, Royaume-Uni.

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