Les erreurs métaboliques affectent l'ADN

Les cellules s'appuient sur des purines, qui sont des types de molécules constituant la moitié des éléments constitutifs de l'ADN et de l'ARN, et constituent un composant clé des produits chimiques qui stockent l'énergie d'une cellule pour effectuer de nombreuses fonctions vitales. L'approvisionnement en purine est strictement contrôlé par les cellules, toute perturbation pouvant entraîner de graves conséquences potentielles.
Dans une nouvelle étude publiée dans le Actes de l'Académie nationale des sciences Les ingénieurs biologiques du MIT ont mesuré avec précision les effets des erreurs dans les systèmes cellulaires qui contrôlent la production et la dégradation des purines et ont découvert que les défauts des enzymes, qui contrôlent ces processus, peuvent modifier gravement les séquences d’ADN d’une cellule. Cela pourrait fournir une explication potentielle de la raison pour laquelle les personnes présentant certaines variantes génétiques des enzymes métaboliques des purines présentent un risque plus élevé de développer certains types de cancer.
L'ADN est généralement constitué d'une séquence de quatre éléments constitutifs, ou nucléotides, comprenant l'adénine (A), la guanine (G), la cytosine (C) et la thymine (T), qui contiennent le code génétique. La guanine et l'adénine sont des purines, qui ont toutes les deux un parent structurel proche qui peut les remplacer dans l'ADN ou l'ARN. Des mutations sont provoquées lorsque ces nucléotides, appelés xanthine et hypoxanthine, sont accidentellement insérés dans l’ADN, où ils peuvent interférer avec la fonction ARN messager (ARNm) qui transmet les instructions de l’ADN au reste de la cellule et aux molécules d’ARN. traduire l'ARNm en protéines.
L'auteur principal, Peter Dedon, professeur d'ingénierie biologique au MIT, explique:

"Une cellule doit contrôler les concentrations très soigneusement afin de disposer de la bonne quantité d'éléments constitutifs lorsqu'elle synthétise l'ADN. Si la cellule présente un déséquilibre dans les concentrations de ces nucléotides, elle commettra une erreur."

Les purines ne sont pas seulement un composant clé de l'ATP, qui est la valeur énergétique de la cellule, elles constituent également l'épine dorsale de l'ADN et de l'ARN, d'autres molécules régulant le flux énergétique cellulaire et de petits cofacteurs chimiques nécessaires à l'activité de milliers de cellules. enzymes.

Métabolisme anormal

Dans le métabolisme des purines, des dizaines d'enzymes sont impliquées. Les scientifiques savent depuis longtemps que le dysfonctionnement de ces enzymes provoque des effets indésirables. Par exemple, la perte d'une enzyme de récupération des purines qui récupère les nucléotides puriques de l'ADN et de l'ARN dégradés entraîne des taux élevés d'acide urique dans le sang, entraînant des calculs rénaux et, dans les cas extrêmes, le syndrome de Lesch-Nyhan. la perte d'une autre enzyme de récupération entraîne une immunodéficience combinée sévère.
Un métabolisme anormal des purines peut également entraîner des effets secondaires chez les patients sous traitement par des médicaments classés comme thiopurines, couramment utilisés pour traiter la leucémie, le lymphome, la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde et le rejet de greffe d'organe. Chez certaines personnes, ces médicaments peuvent produire des composés toxiques, mais les tests génétiques peuvent révéler quels patients doivent éviter le traitement par thiopurine.
Dedon et son équipe ont décidé de perturber environ une demi-douzaine d'enzymes du métabolisme des purines dans E. coli et la levure dans leur nouvelle étude. Une fois que les enzymes ont été altérées, ils ont utilisé une technique de spectrométrie de masse très sensible qu'ils ont développée plus tôt pour étudier les dommages à l'ADN et à l'ARN causés par l'inflammation, afin de mesurer la quantité de xanthine et
Les auteurs ont déterminé que les enzymes défectueuses étaient capables de produire jusqu'à 1000 fois la quantité d'hypoxanthine incorporée dans l'ADN et l'ARN à la place de l'adénine, alors que la quantité de xanthine remplaçant la guanine était très faible.
À la lumière des variations génétiques notables, ils ont découvert dans les enzymes métaboliques des purines humaines, l’équipe de recherche souhaite évaluer l’impact de ces variants humains sur l’insertion de la xanthine et de l’hypoxanthine dans l’ADN, en plus d’étudier le métabolisme des deux autres nucléotides. trouvé dans l'ADN, la cytosine et la thymine des pyrimidines.
Écrit par Petra Rattue