De nouveaux médicaments réveillent le VIH latent pour éradiquer le virus

Une nouvelle étude suggère qu'une classe de médicaments déjà testée dans le cadre d'essais cliniques pour le traitement du cancer pourrait également être la clé de l'éradication complète du VIH.
Les chercheurs ont utilisé une classe de médicaments appelés mimétiques Smac pour réveiller le VIH latent dans les cellules de patients traités par des médicaments antirétroviraux, permettant ainsi la suppression du virus.

Dans le journal Cell Host & Microbe, une équipe dirigée par des chercheurs du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) de La Jolla, en Californie, révèle comment les médicaments appelés mimétiques Smac suppriment les cellules dormantes du virus de l’immunodéficience humaine chez les patients traités par antirétroviraux.

Le traitement antirétroviral est une combinaison d'au moins trois antirétroviraux qui ralentissent la progression du VIH. Bien que le traitement ait permis de réduire considérablement les taux de mortalité liés au VIH dans le monde entier, les recherches se poursuivent pour trouver un moyen d’éliminer la maladie une fois pour toutes.

Les médicaments antirétroviraux agissent en empêchant les cellules du VIH de se multiplier, en réduisant les taux de virus dans le corps et en donnant au système immunitaire la possibilité d’éviter d’autres infections.

Cependant, le VIH n'est jamais complètement éradiqué chez les patients traités par ART; le virus peut rester en dormance dans les cellules, échappant à la détection par le système immunitaire.

«Si vous retirez les thérapies antirétrovirales, certaines de ces cellules dormantes se réveillent pour fabriquer plus de virus et rétablir la maladie», explique l'auteur principal de l'étude, Lars Pache, PhD. "La clé pour un traitement contre le VIH est de purger ces cellules qui ont le VIH dormant."

Ce type de stratégie est appelé approche «choc-tuer», mais bien que cette méthode ait été largement étudiée par les chercheurs ces dernières années, elle n’a pas encore connu de succès.

Pache et ses collègues expliquent que c'est parce que les médicaments candidats utilisés pour réveiller le VIH dormant - tels que les agents d'inversion de la latence - ne sont pas assez puissants ou peuvent déclencher une hyperactivité du système immunitaire, qui peut être mortel.

Un «deux coups» pour le VIH

Après avoir recherché des gènes dans les cellules hôtes qui aident à la suppression du VIH, l'équipe a identifié un gène - appelé BIRC2 - qui, lorsqu'il est absent, augmente l'activité du VIH.

Parce que les agents mimétiques Smac agissent en bloquant les molécules BIRC2 et apparentées au gène, ils ont cherché à savoir si les médicaments pouvaient réveiller le VIH dormant, ce qui lui permettrait d'être identifié et attaqué par le système immunitaire.

L'équipe note que l'une des raisons pour lesquelles le VIH peut se cacher du système immunitaire est qu'il est couvert par un ADN «étroitement enroulé». Ils ont émis l'hypothèse que les agents mimétiques de Smac pourraient bien fonctionner avec une autre classe de médicaments appelés inhibiteurs de l'histone désacétylase, capables de dérouler cet ADN, révélant ainsi le VIH.

Les chercheurs ont testé un mimétique Smac appelé SBI-0637142 associé à un inhibiteur d'histone désacétylase appelé panobinostat sur des cellules de patients infectés par le VIH et subissant un TAR. Ils ont constaté que la combinaison de médicaments réveillait le VIH dans les cellules sans activer le système immunitaire.

Ils ont également testé un autre mimétique Smac appelé LCL161 - actuellement testé dans le cadre d'essais cliniques de phase 1 et 2 pour le traitement du cancer - en association avec le panobinostat, constatant que le traitement produisait des résultats similaires.

Sur la base de leurs découvertes, l'équipe suggère que les agents mimétiques Smac - en combinaison avec d'autres médicaments tels que les inhibiteurs d'histone désacétylase - pourraient être des candidats potentiels pour une guérison du VIH.

Sumit Chanda, co-auteur de l'étude, ajoute:

"C'est un coup dur pour le VIH. Notre médicament interne possède environ 10 à 100 fois plus d'activité de la LRA que les petites molécules actuellement en développement clinique, ce qui en fait un candidat prometteur de nouvelle génération pour lutter contre la latence du VIH."

Les chercheurs disent qu'ils espèrent désormais faire équipe avec une société pharmaceutique pour développer des mimétiques Smac à évaluer dans des modèles cliniques de latence du VIH, avant de passer à des essais sur l'homme s'ils sont jugés sûrs et efficaces.

Étant donné que les médicaments font déjà l’objet d’essais cliniques, l’équipe affirme que le processus d’approbation pour leur utilisation dans le traitement du VIH risque d’être plus court.

En juillet, Nouvelles médicales aujourd'hui rapporté sur une étude publiée dans Pathogènes PLOS dans lequel les chercheurs ont constaté que les cellules VIH se réveillaient beaucoup moins souvent qu'on ne le pensait après un traitement antirétroviral.

Alors que l'on pensait que les cellules VIH latentes se réveillaient environ quatre à cinq fois par jour une fois que le traitement antirétroviral avait cessé, la nouvelle étude a révélé qu'elles ne se réveillaient qu'une fois par semaine.

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