Maladies métaboliques rares - Nouvelles approches thérapeutiques

Selon une étude publiée dans le numéro de décembre de Chimie & Biologie, une interaction cruciale qui pourrait mener à un nouveau traitement de la maladie de Fabry (un trouble métabolique rare chez les enfants), a été découverte par une équipe d’enquête dirigée par le biochimiste Scott Garman de l’Université du Massachusetts à Amherst. En outre, les chercheurs comprendront d'autres troubles du repliement des protéines, tels que les maladies de Parkinson, de Huntington et d'Alzheimer.
La maladie de Fabry est causée par l’absence ou la défaillance de l’enzyme alpha-galactosidase (AL -GAL) nécessaire au métabolisme des lipides. Lorsque l’enzyme fonctionne normalement, elle décompose un lipide huileux appelé GB3 dans le lysosome (le centre de recyclage des cellules). Les personnes atteintes de la maladie ont une mutation dans le gène qui contrôle ? -GAL. Cette mutation entraîne une dégradation insuffisante des lipides, ce qui conduit à une accumulation de lipides toxiques dans les yeux, les vaisseaux sanguins, les reins, le système nerveux autonome et le système cardiovasculaire.
Le gène muté provoque des dommages en générant une protéine mal repliée, produisant une enzyme AL -GAL instable et peu fonctionnelle. Ces protéines ne deviennent actives que lorsqu'elles sont pliées en formes précises. La seule thérapie actuellement approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour les troubles de stockage lysosomaux tels que les maladies Fabry, Gaucher et Pompe est la thérapie de remplacement enzymatique (ERT). ERT purifie et remplace les enzymes endommagées AL -GAL, mais c'est un processus compliqué et coûteux qui nécessite une administration par un médecin.
Plutôt que de remplacer l’enzyme mutée, un nouveau traitement contre la maladie de Fabry, appelé chaperon pharmacologique (PC), fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase III. Garman explique:

"Il s’appuie sur l’utilisation de molécules plus petites et" chaperonnes "pour garder les protéines sur la bonne voie vers un repliement correct, mais leur mécanisme biochimique n’est pas bien compris."

Garman et son équipe révèlent les résultats d'une enquête exhaustive au niveau atomique de la base biophysique et biochimique de deux molécules minuscules susceptibles de stabiliser l'enzyme. Selon M. Garman, leur utilisation dans le traitement pharmacologique des chaperons pourrait à l’avenir être beaucoup moins chère que l’ERT, et pourrait être prise par voie orale.
Cette étude, qui améliore la compréhension de toute une classe de chaperons moléculaires, constitue la pièce maîtresse de la thèse de doctorat d'Abigail Guce, étudiant à l'université Umass Amherst. Parmi les autres membres de l’étude figurent les étudiants diplômés Jerome Rogich et Nat Clark. Les instituts nationaux de la santé ont soutenu l'enquête.
Garman explique:

"Les interactions que nous avons examinées sont exactement les mêmes que celles qui se déroulent actuellement dans le cadre des essais cliniques. Le même concept est maintenant appliqué à d'autres maladies telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. De nombreux chercheurs médicaux tentent de petites molécules de chaperon Nos études ont définitivement fait progresser la compréhension de la manière de procéder. "

Dans le présent rapport, Garman et son équipe ont examiné la capacité de deux minuscules molécules chaperonnes, la 1-désoxygalactononjirimycine (DGJ) et le galactose, à soutenir l'enzyme ?-GAL afin de prévenir son apparition dans différentes circonstances. .
Les chercheurs ont découvert que chaque chaperon avait des affinités extrêmement différentes: le galactose s'attache vaguement à l'enzyme, tandis que le DGJ se fixe fermement à l'enzyme ? -GAL. De plus, le DGJ et le galactose ne diffèrent que par deux positions atomiques.

Garman explique:

"Les choses vont mieux parce que vous pouvez utiliser moins de médicament pour le traitement. Nous pouvons maintenant expliquer la forte activité de DGJ, sa liaison étroite, jusqu'à des atomes individuels."

Comme dans la présente étude, des études antérieures ont utilisé la cristallographie aux rayons X pour développer des images 3D de tous les atomes de l'enzyme afin de mieux comprendre comment elle conduit sa mission métabolique. De plus, les scientifiques d'Umass Amherst ont découvert un emplacement d'attachement différent pour de minuscules molécules sur les enzymes humaines AL -GAL jamais vues auparavant.
La cristallographie sur les deux chaperons attachés à l'enzyme a révélé qu'une seule interaction entre la DGJ et l'enzyme était responsable de la forte affinité du DGJ pour l'enzyme. En outre, des tests supplémentaires ont démontré la capacité des chaperons à 11 et 12 atomes à protéger la grande GAL de 6 600 atomes contre la détérioration et le démêlage.
Pour la première fois, les chercheurs ont forcé le DGJ à attacher vaguement en créant une seule altération dans un acide aminé dans l'enzyme, suggérant qu'une interaction atomique est responsable de la forte affinité de DGJ.
Garman a expliqué:

"Il était surprenant de trouver que ces deux petites molécules qui ressemblent beaucoup à cette enzyme ont des affinités très différentes, et nous comprenons maintenant pourquoi. La DGJ iminosugar est très puissante en raison d’une seule interaction ionique avec AL -GAL. des études montrent que cette petite molécule empêche l'enzyme de se déployer ou, lorsqu'elle se déroule, le processus se déroule plus lentement, tout ce dont vous avez besoin pour traiter la maladie. "

La prochaine étape pour les chercheurs consiste à utiliser les principes, les expériences et les évaluations qu’ils ont créés dans cette étude sur les enzymes mutées dans d’autres maladies humaines afin d’analyser de nouveaux traitements et des troubles associés.
Écrit par Grace Rattue