Une étude révèle comment les mutations génétiques héréditaires affectent le risque de certains cancers

Certains cancers - tels que le cancer du sein - présentent un risque héréditaire plus élevé que d'autres. Maintenant, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington à St. Louis, dans le Missouri, expliquent pourquoi cela ouvre la voie à de meilleurs tests génétiques pour le risque de cancer.
Les chercheurs ont identifié des mutations germinales dans 114 gènes répartis sur 12 types de cancer qui affectent la sensibilité au cancer.

Dans une étude publiée dans Communications Nature, l'auteur principal Li Ding, PhD, du McDonnell Genome Institute de Washington, et ses collègues ont identifié des mutations génétiques rares dans 12 types de cancer qui augmentent la probabilité de développer un cancer. Une lignée germinale est l'information génétique héritée des deux parents.

Selon les chercheurs, des études génomiques antérieures sur le cancer ont comparé les données de séquençage des tissus sains et des tissus tumoraux des patients afin d'identifier les mutations génétiques susceptibles de jouer un rôle dans le développement du cancer.

Ce type d'analyse est toutefois incapable de différencier les mutations génétiques héréditaires présentes à la naissance et celles qui se sont développées avec le temps. En tant que tel, Ding et ses collègues ont cherché à identifier les mutations génétiques héréditaires en évaluant les cellules des patients qui contiennent des informations sur la lignée germinale.

En utilisant les données de l'Atlas du génome du cancer, les chercheurs ont analysé les tumeurs de 4 034 cas de cancer représentant 12 types différents: cancer du sein, cancer des ovaires, cancer de la prostate, cancer de l'estomac et leucémie myéloïde aiguë.

L'équipe a recherché des mutations germinales rares dans 114 gènes connus pour jouer un rôle dans le développement du cancer.

Les chercheurs expliquent que si une personne possède une copie de ces gènes d'un parent muté à la naissance, la copie saine de l'autre parent peut la compenser. Cependant, à mesure que ces personnes vieillissent, elles présentent un risque accru de développer des mutations dans la copie saine du gène, ce qui augmente le risque de cancer.

"Nous avons recherché des mutations germinales dans la tumeur", explique Ding. "Mais il ne suffisait pas que les mutations soient simplement présentes; elles devaient être enrichies dans la tumeur - présente à une fréquence plus élevée. Si une mutation est présente dans la lignée germinale et amplifiée dans la tumeur, il est fort probable qu'elle joue un rôle dans le cancer. "

Les chercheurs se sont concentrés sur l'identification de mutations germinales rares appelées "troncatures" car la plupart des gènes présentant ces mutations sont complètement désactivés.

Mutations germinales dans les gènes BRCA identifiés dans divers cancers

Ding et ses collègues ont identifié des troncatures de lignée germinale rares dans tous les gènes liés aux 12 types de cancer, bien qu’ils aient constaté que ces mutations étaient beaucoup plus présentes dans certains cancers que dans d’autres.

Par exemple, 19% des cas de cancer de l'ovaire analysés présentaient de rares troncatures de la lignée germinale, contre seulement 4% des cas de leucémie myéloïde aiguë.

L’équipe a déclaré qu’elle était surprise de constater que ces mutations étaient également présentes dans 11% des cas de cancer de l’estomac, un taux similaire à celui des cas de cancer du sein, un cancer connu pour être hautement héréditaire.

Les gènes BRCA1 et BRCA2 - importants pour la réparation de l'ADN - sont bien établis pour leur rôle dans le cancer du sein; ensemble, les mutations des gènes BRCA représentent environ 20 à 25% de tous les cancers du sein héréditaires.

Cependant, dans cette étude, les chercheurs ont identifié un grand nombre de troncatures de lignées germinales dans les gènes BRCA1 et BRCA2 présents dans d'autres cancers, notamment le cancer de la prostate et le cancer de l'estomac.

"Cela suggère que nous devrions faire attention à l'implication potentielle de ces deux gènes dans d'autres types de cancer", explique Ding. "Parmi les patients présentant des troncatures BRCA1 dans la lignée germinale, 90% ont cette troncature BRCA1 enrichie dans la tumeur, quel que soit le type de cancer."

Six mutations de «signification clinique inconnue» ont désactivé le gène BRCA1

Les tests génétiques sont très utiles pour identifier les femmes susceptibles de présenter un risque accru de cancer du sein, ce qui leur permet de prendre des mesures pour réduire leurs chances de développer la maladie.

Ces tests impliquent l'analyse de l'ADN dans des échantillons de sang ou de salive afin d'identifier les mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2.

Mais Ding et ses collègues notent que ces tests révèlent également des mutations qui ont une "signification clinique inconnue". En tant que tels, les médecins sont incapables de déterminer si ces mutations affectent les gènes d'une manière susceptible d'accroître le risque de cancer chez une personne.

Dans leur étude, les chercheurs ont analysé 68 mutations de non-troncature du gène BRCA1 ayant une signification clinique inconnue et l'équipe a évalué la capacité du gène BRCA1 à effectuer une fonction clé de réparation de l'ADN en présence de chaque mutation.

Ils ont constaté que six de ces mutations désactivaient complètement le gène BRCA1 et étaient présents à des niveaux plus élevés dans les tumeurs, suggérant que de telles mutations pourraient jouer un rôle dans le développement du cancer.

Bien que Ding affirme que ces six mutations ont été identifiées comme des gènes de «perte de fonction», il est important de noter que leur étude a montré que beaucoup d’autres mutations d’importance clinique inconnue n’avaient aucun effet.

"Beaucoup de ces types de mutations sont neutres et nous aimerions les identifier afin que les prestataires de soins de santé puissent mieux conseiller leurs patients", explique Ding.

Les résultats pourraient améliorer le dépistage génétique du risque de cancer

Bien que ces résultats doivent être confirmés par des recherches plus approfondies, l'équipe estime que les résultats pourraient ouvrir la voie à des tests génétiques améliorés pour le risque de cancer et à la capacité d'utiliser ces tests pour identifier le risque d'un plus large éventail de types de cancer.

Ding ajoute:

"En général, nous savons que les cancers de l'ovaire et du sein ont une composante héréditaire importante, et d'autres, comme la leucémie myéloïde aiguë et le cancer du poumon, ont une contribution génétique héréditaire beaucoup plus faible.

Mais c'est la première fois à grande échelle que nous sommes en mesure d'identifier les coupables de gènes ou même les mutations réelles responsables de la susceptibilité au cancer. "

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