Risque de cancer de la prostate agressif lié à deux délétions génétiques dans le génome humain

Selon une étude publiée en ligne dans Actes de l'Académie Nationale des Sciences (PNAS), les chercheurs ont identifié deux délétions génétiques héritées dans le génome humain associé au développement de cancer de la prostate.
L'étude, menée par des chercheurs du Weill Cornell Medical College en collaboration avec l'hôpital Brigham and Women et l'hôpital universitaire d'Innsbruck, révèle que les hommes sont trois à quatre fois plus susceptibles de développer la maladie en fonction de la variante génétique héritée.
Les chercheurs ont découvert qu'une délétion génétique affectait le fonctionnement d'un gène connu et que l'autre délétion génétique, identifiée dans une région non codante du génome considérée auparavant comme un "ADN indésirable", semblait contrôler une cascade de gènes.
L'étude montre que les variations du nombre de copies (CNV), dans les zones codant pour les protéines ou non codantes du génome humain, jouent un rôle considérable dans le développement du cancer agressif de la prostate et du cancer en général.
Le Dr Mark A. Rubin, professeur d’oncologie en pathologie à l’Université Weill Cornell et co-auteur de l’étude, a expliqué:

"Nous avions l'habitude de penser que seuls les gènes qui fabriquaient des protéines étaient responsables de la maladie, mais cette étude nous montre qu'il existe des informations héréditaires dans les zones non codantes du génome qui semblent jouer un rôle important dans le développement du cancer."

Les CNV ont été liés à:

• Autisme


• la maladie de Parkinson


• La maladie d'Alzheimer


• Schizophrénie


• Retard mental


• Neuroblastome (un type de cancer du cerveau)

Dr. Rubin a dit:

"Cette étude suggère que d'autres cancers pourraient être associés aux NVC."

Le Dr Francesca Demichelis, actuellement chercheuse adjointe au Centre de biologie intégrative de l'Université de Trente en Italie et professeure adjointe adjointe à l'Institut de biomédecine computationnelle du Weill Cornell Medical College, a expliqué:

"L'étude montre que les variations du nombre de copies sont importantes dans le cancer."

Selon le Dr Demichelis, les deux variantes génétiques découvertes dans l'étude ne sont pas la seule cause du cancer agressif de la prostate. "Ces variantes collaborent probablement avec d'autres facteurs au début de la vie d'un homme, conduisant au développement d'un cancer de la prostate."
Un homme sur six sera atteint d'un cancer de la prostate à un moment donné de sa vie, et les antécédents familiaux constituent le facteur de risque le plus important. En raison de la nature héréditaire du cancer de la prostate, les chercheurs ont tenté de trouver un ADN qui soit soit dupliqué, soit supprimé dans le génome des patients atteints du cancer de la prostate, afin de le comparer aux hommes en bonne santé.
L'équipe a analysé des échantillons de sang provenant d'une population d'hommes du Programme de détection précoce du cancer de la prostate du Tyrol en Autriche. Le programme est conçu pour détecter le cancer de la prostate le plus tôt possible et a dépisté depuis 1993 des hommes âgés de 45 à 75 ans vivant dans la région du Tyrol avec un antigène de la prostate (PSA).
Les chercheurs ont examiné des hommes qui ont développé la maladie et des hommes présentant un taux élevé de PSA dont les résultats de biopsie n'ont révélé aucun cancer de la prostate. En outre, ils ont examiné la variation de la lignée germinale chez ces hommes afin de déterminer s’il existe un facteur de risque, à savoir pourquoi certains hommes atteints de PSA élevé présentent la maladie, alors que d’autres ne le font pas.
Des études moléculaires ont été menées aux États-Unis sur des échantillons de sang provenant de 867 hommes du Tyrol avec un cancer non apparenté et 1 036 témoins.
L’équipe a identifié deux NVC très différentes entre les personnes atteintes d’un cancer de la prostate agressif et les hommes sans cancer. Cette constatation a été reproduite dans un autre groupe impliquant 800 patients aux États-Unis. Après avoir examiné l'effet des deux variants dans les cellules de laboratoire, l'équipe a constaté qu'ils augmentent la capacité des cellules cancéreuses à croître et à envahir.
Selon le Dr Demichelis, les deux variantes sont de petites délétions dans l'ADN qui provoquent une surexpression des gènes. L’équipe a découvert que le gène MGAT4C est un gène surexprimé par la suppression du variant, ce qui entraîne la capacité de croissance et de propagation des cellules. Dr. Demichelis, a expliqué:

"Un homme avec la variante est quatre fois plus susceptible de développer un cancer de la prostate s'il hérite de cette variante que s'il ne le faisait pas. Il est intéressant de noter que MGAT4C est significativement surexprimé dans le cancer de la prostate métastatique ou localisé."

Bien que les chercheurs ne connaissent pas le rôle de l’autre variante génétique, ils pensent qu’elle déclenche une cascade d’autres gènes. Selon leurs calculs, si cette variante est héritée, un homme est trois fois plus susceptible de développer un cancer de la prostate.
En outre, les calculs révèlent que ces deux variantes se produisent à une fréquence comprise entre 1,5 et 3% de la population totale, bien qu’elles soient plus fréquentes chez les hommes chez qui un cancer de la prostate est agressif.
Dr. Demichelis, a déclaré:

"Pour le variant codant pour le gène, MGAT4C, nous avons pu analyser des échantillons humains métastatiques où nous avons observé que le gène à haut risque est abondamment présent."

L'équipe cherche actuellement d'autres variantes afin de développer un test ADN complet qui servira d'outil de diagnostic pour aider les cliniciens à identifier les patients atteints d'un cancer de la prostate qui évolueront probablement vers des stades avancés.
Dr. Demichelis, a expliqué:

"Nous pourrions aussi potentiellement utiliser un tel test ADN pour la chimioprévention si le risque de développer un cancer agressif de la prostate est jugé élevé. C'est le début d'une nouvelle stratégie. Elle ne remplacerait pas le PSA, mais identifierait d'autres facteurs de risque."

Selon le Dr Rubin:

"Dans ce nouveau domaine de recherche, nous commençons à comprendre que les différences entre les variantes génomiques héritées expliquent non seulement pourquoi nous sommes différents ou que nous réagissons de différentes manières aux médicaments, mais aussi pourquoi nous développons une maladie.
Cette étude est la première à suggérer que ces variantes peuvent expliquer la sensibilité au cancer. Cette nouvelle ligne de recherche nous permettra également d'étudier la biologie autour de l'initiation au cancer de la prostate. "

L'étude a été financée en partie par le Starr Cancer Consortium, le réseau de recherche sur la détection précoce de l'Institut national du cancer, le centre des sciences cliniques et translationnelles, le département de la défense et l'institut national de recherche sur le génome humain.