Alzheimer: Un nouveau mécanisme de perte de cellules cérébrales a été découvert

Une nouvelle étude pourrait changer les approches thérapeutiques actuelles pour la maladie d'Alzheimer, car les scientifiques découvrent une nouvelle voie de mort cérébrale impliquée dans la maladie.
Une nouvelle recherche révèle un mécanisme qui fait mourir les neurones - présentés ici - dans la maladie d’Alzheimer.

Des chercheurs dirigés par Salvatore Oddo, un neuroscientifique de l'Université Arizona-Banner Health à Phoenix, en Arizona, ont découvert une nouvelle façon dont la maladie d'Alzheimer (MA) affecte le cerveau. Les résultats ouvrent la voie à un tout nouveau domaine de recherche, ainsi qu'à de nouvelles cibles thérapeutiques et, espérons-le, à de nouveaux traitements.

L'étude - publiée dans la revue Neuroscience de la nature - montre pour la première fois le rôle que joue le processus de nécroptose dans le développement de la maladie d’Alzheimer.

Le terme "nécroptose" décrit l'une des nombreuses façons dont une cellule peut mourir.

Ce type de mort cellulaire est une forme de nécrose programmée et est causée par trois protéines: RIPK1, RIPK3 et MLKL.

Jusqu'à présent, on savait que ce type de mort cellulaire - où les neurones éclatent et meurent - survient dans des maladies neurodégénératives telles que la sclérose en plaques et la maladie de Lou Gehrig.

Cependant, Oddo et son équipe ont voulu savoir si le processus est également activé dans la maladie d'Alzheimer et, dans l'affirmative, comment les trois protéines déclenchent le processus.

Nécroptose identifiée pour la première fois dans la MA

Pour ce faire, les chercheurs ont analysé les échantillons de cerveau humain post-mortem de plusieurs cohortes du programme de don de cerveau et de corps à l'institut de recherche en santé Banner Sun et à la banque de cerveaux du Mount Sinai VA Medical Center.

Certains échantillons de cerveau appartenaient à des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et certains échantillons de cerveaux sains ont été utilisés comme témoins.

En utilisant les échantillons de cerveau, Oddo et ses collègues ont mesuré les niveaux des trois protéines impliquées dans la nécroptose. Ils ont pris les mesures d'une région du cerveau appelée le gyrus temporal - une région connue pour être gravement affectée par la perte neuronale pendant la maladie d'Alzheimer.

Les mesures ont montré que les taux de protéines RIPK1 et MLKL étaient plus élevés dans les cerveaux AD que dans les cerveaux témoins. Étant donné que ces protéines sont des marqueurs de la nécroptose, ces résultats préliminaires ont donné aux chercheurs le premier indice que la forme programmée de la nécrose pouvait effectivement apparaître dans la MA.

Ensuite, les chercheurs ont voulu voir s'ils pouvaient trouver des preuves du deuxième stade de la nécroptose dans les cerveaux de la MA.

Cette deuxième étape consiste en une réaction en chaîne entre les trois protéines. Premièrement, RIPK1 se lie à RIPK3 et l’active. Deuxièmement, RIPK3 se lie à et active MLKL, qui subit ensuite quelques transformations biologiques supplémentaires, provoquant une nécroptose.

Après avoir analysé les taux d'ARNm et de protéines, les chercheurs ont conclu que la nécroptose avait effectivement eu lieu dans les cerveaux de la MA.

Oddo et ses collègues ont ensuite examiné les liens entre les trois protéines et la pathologie connue de la MA. À savoir, les scientifiques ont utilisé un modèle statistique appelé «régression logistique ordinale» pour analyser les liens avec la densité de la plaque qui se construit habituellement dans les cerveaux de la MA.

Ils ont également analysé les associations potentielles avec la mise en scène dite Braak - une méthode couramment utilisée pour déterminer le stade de la maladie dans la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Les chercheurs ont découvert que la nécroptose était associée à la formation de la protéine tau, un marqueur commun de la MA.

Par conséquent, la nécroptose semble être en corrélation avec le degré de gravité de la maladie.

Cependant, aucune corrélation n'a été trouvée entre l'activation de la nécroptose et la plaque bêta-amyloïde - une autre caractéristique principale de la MA. L'absence d'une telle corrélation était curieuse pour les chercheurs.

Autres indications de nécroptose

Oddo et son équipe ont fait d’autres découvertes indiquant que la nécroptose se produisait effectivement dans la maladie d’Alzheimer.

L'une de ces découvertes est une corrélation négative entre le poids du cerveau et l'expression génétique de la protéine RIPK1. Une perte de poids cérébral et de tissu sont d'autres caractéristiques qui signalent un stade avancé de la MA.

Une autre découverte dans l'étude concerne la performance cognitive. Les chercheurs ont trouvé une corrélation entre les protéines RIPK1 et MLKL et des scores plus faibles sur un test commun de performance cognitive que les patients avaient pris avant leur décès.

Enfin, les chercheurs ont voulu voir si le blocage du processus de nécroptose empêcherait la mort neuronale et la déficience cognitive chez un modèle de souris de la MA.

De manière encourageante, ils ont constaté que l’inhibition des voies protéiques pour prévenir la nécroptose réduisait également la perte de neurones et augmentait les performances cognitives de la souris.

"Dans cette étude, nous montrons pour la première fois que la nécroptose est activée dans la maladie d'Alzheimer, fournissant un mécanisme plausible à la base de la perte neuronale dans cette maladie", explique Winnie Liang, l'un des co-auteurs de l'étude.

L'auteur principal commente également la signification des résultats en disant:

"Nous prévoyons que nos résultats stimuleront un nouveau domaine de recherche sur la maladie d'Alzheimer, axé sur le détail du rôle de la nécroptose et sur le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à le bloquer".

Salvatore Oddo, chercheur principal

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