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Une étude chez la souris chimérique «aurait pu prévenir des décès chez l'homme en 1993»
En 1993, cinq personnes ont succombé à un essai clinique sur la fialuridine. Le médicament avait déjà été soumis à un dépistage préclinique dans des essais sur des animaux. Maintenant, une nouvelle étude conclut que ces décès auraient pu être évités si un essai de souris chimérique avait fait partie du dépistage de routine.
Avant l'essai clinique, la fialuridine avait fait l'objet d'études toxicologiques chez la souris, le rat, le chien et les primates. Ce type de test sur animaux est utilisé pour voir si le médicament est susceptible de fonctionner et pour voir s'il a des effets toxiques à court ou à long terme, tels que des dommages au foie.
Lorsque les médicaments réussissent les tests sur les animaux, ils passent aux essais cliniques de phase I, où un petit groupe de volontaires humains en bonne santé reçoit le médicament pour identifier les effets secondaires possibles.
La fialuridine est passée à un essai clinique de phase II, qui consiste à administrer le médicament à un plus grand nombre de patients afin d’évaluer l’efficacité du médicament.
Au cours des 8 premières semaines de l'essai clinique de phase II, auquel ont participé 15 participants humains, les résultats étaient prometteurs. Très peu d'effets indésirables ont été enregistrés et le nouveau médicament s'est révélé efficace pour lutter contre le virus de l'hépatite B.
Mais à la semaine 13, le procès avait été annulé. Des complications graves - insuffisance hépatique, acidose lactique et insuffisance pancréatique - sont survenues chez sept des patients. Cinq de ces patients sont décédés et les deux autres ont nécessité une transplantation hépatique d'urgence.
La fialuridine n’a montré aucune indication selon laquelle elle pourrait causer des dommages au foie chez l’homme (hépatotoxicité) lors des tests précliniques sur des souris, des rats, des chiens et des primates. Mais il semble maintenant que le mode de fonctionnement d'un transporteur de nucléosides dans les mitochondries de l'homme soit différent de celui des autres animaux. C'est pourquoi les tests sur les animaux n'ont soulevé aucune préoccupation concernant l'hépatotoxicité.
Une équipe de chercheurs japonais et américains a cherché à savoir si un autre test aurait pu détecter les propriétés hépatoxiques de la fialuridine avant les phases cliniques de l'essai. Ils publient leurs résultats dans PLOS Medicine.
Les souris avec des cellules humaines peuvent-elles être utilisées pour dépister avec succès les problèmes de foie chez l'homme?
Les chercheurs ont voulu voir si des "souris chimériques" - des souris avec des cellules humaines - pouvaient être utilisées pour détecter l'hépatoxicité. Pour ce faire, ils ont mis au point un test de toxicologie sur des souris dont 90% des cellules du foie ont été remplacées par des cellules hépatiques humaines.
Lorsque ces souris chimères ont reçu la fialuridine, elles ont commencé à présenter les mêmes symptômes que les participants humains de l'essai de 1993. Les souris sont devenues jaunâtres et léthargiques et leur taux de transaminases et de lactate était élevé - leurs foies étaient défaillants.
Les chercheurs ont voulu voir si des "souris chimériques" - des souris avec des cellules humaines - pouvaient être utilisées pour détecter l'hépatotoxicité.
Pour s’assurer que c’était la fialuridine qui causait l’insuffisance hépatique, les chercheurs ont administré un médicament appelé sofosbuvir à un deuxième groupe de souris humanisées.
Le sofosbuvir est un médicament similaire à la fialuridine, mais il a été testé chez l'homme et ne provoque pas d'hépatotoxicité.
Les souris ayant reçu du sofosbuvir ne présentaient aucun symptôme d'insuffisance hépatique.
Bien que les souris humanisées aient un système immunitaire affaibli et ne puissent donc pas présenter de toxicité via le système immunitaire, elles ont montré dans ce cas que ce médicament endommageait le foie - l'organe utilisé pour «désintoxiquer» le corps. Par conséquent, les scientifiques peuvent extrapoler à partir de cela que le médicament endommagera également le foie des humains.
La technologie permettant de produire des souris chimères n’existait pas en 1993, lors de l’essai de phase II sur la fialuridine. Il n'y a pas non plus d'exigence actuelle pour les utiliser dans les évaluations précliniques.
Dr. Gary Peltz, l'un des auteurs de la nouvelle étude, a déclaré Nouvelles médicales aujourd'hui: "Les résultats présentés dans cet article représentent ma tentative de démontrer que l'innocuité des médicaments pourrait être améliorée par l'utilisation de souris chimériques avec des foies humanisés dans l'évaluation préclinique des médicaments."
"La principale raison pour laquelle les souris chimériques ne sont pas utilisées - comme elles devraient l'être - dans le cadre de l'évaluation préclinique des médicaments", a poursuivi M. Peltz, "est que les organismes de réglementation ne les exigent pas dans l'évaluation préclinique des médicaments candidats".
Le Dr Peltz a fait valoir que "la [Food and Drug Administration] doit devenir un" adopteur plus rapide ", plus proactif et inclure de nouvelles technologies dans l’évaluation des médicaments qui pourraient améliorer la sécurité des médicaments. Il a conclu:
"Cet article représente un point d'inflexion pour le champ de la souris chimérique. Il constitue la première démonstration claire que des études réalisées chez des souris chimériques pourraient améliorer l'innocuité des médicaments, ce qui aurait permis d'éviter une tragédie due à une toxicité médicamenteuse chez l'homme."
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