Comment ApoE4 affecte-t-il le risque d'Alzheimer? Nouveaux indices

Bien qu'il existe une forte association entre les mutations courantes du gène ApoE et le risque de développer la maladie d'Alzheimer à apparition tardive, les chercheurs n'ont pas connu jusqu'à présent quel rôle ce gène joue dans la maladie.
Parmi les trois variétés d’ApoE-ApoE2, ApoE3 et ApoE4, l’équipe a découvert que chez les souris, l’ApoE4 endommage les vaisseaux sanguins qui fournissent des nutriments au cerveau.
Le gène ApoE code pour une protéine qui aide à réguler les niveaux et la distribution du cholestérol et des autres lipides dans le corps. Les chercheurs pensent que l'ApoE2 aide à protéger contre les maladies cardiovasculaires et la maladie d'Alzheimer, que l'ApoE3 est neutre et que l'ApoE4 présente un risque plus élevé pour les deux maladies.
L'étude, financée par les National Institutes of Health et publiée dans la revue La nature, dirigé par Berislav Zlokovic, M.D., Ph.D., directeur du Centre de neurodégénérescence et de régénération à l'Institut neurogénétique Zilkha, Keck School of Medicine, Université de Californie du Sud, Los Angeles.
Dr. Zlokovic a expliqué:

"Comprendre le rôle de l'ApoE4 dans la maladie d'Alzheimer pourrait être l'une des avenues les plus importantes d'une nouvelle thérapie. Notre étude montre que l'ApoE4 déclenche une cascade d'événements qui endommagent le système vasculaire du cerveau."

Normalement, les souris n'ont qu'une seule version d'ApoE. Cependant, les chercheurs ont examiné des souris génétiquement modifiées, y compris trois lignées produisant uniquement l'ApoE2, l'ApoE3 ou l'ApoE4 humaines et une lignée dépourvue du gène ApoE.
Ils ont découvert que les souris avec la version ApoE4 ou les souris ne produisant aucune ApoE présentaient une barrière hémato-encéphalique qui permettait aux protéines nocives de pénétrer dans le cerveau des souris.

Après plusieurs semaines, l'équipe a découvert que les souris présentaient une perte de petits vaisseaux sanguins, une perte de connexions entre les cellules du cerveau et des altérations de la fonction cérébrale.
Roderick Corriveau, Ph.D., directeur du programme de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS) du NIH, qui a contribué au financement de l’étude, a expliqué:

"L'étude démontre que les dommages au système vasculaire cérébral peuvent jouer un rôle clé dans la maladie d'Alzheimer et souligne la reconnaissance croissante des liens potentiels entre l'AVC et la démence de type Alzheimer. Elle suggère également que nous pourrions réduire le risque de maladie d'Alzheimer chez les porteurs d'ApoE4 en améliorant leur santé vasculaire. "

L'équipe a également découvert que, contrairement à l'ApoE4, l'ApoE2 et l'ApoE3 aident à contrôler les niveaux de cyclophiline A (CypA), une molécule inflammatoire.
Ils ont noté que dans les vaisseaux sanguins de souris ne produisant que de l'ApoE4, les niveaux de CypA étaient environ cinq fois plus élevés. L'excès de CypA a conduit à l'activation de l'enzyme MMP-9, qui détruit les composants protéiques de la barrière hémato-encéphalique. Le traitement à la cyclosporine A, un immunosuppresseur qui bloque le CypA, a maintenu la barrière hémato-encéphalique et réduit les lésions cérébrales. Selon des études antérieures, l'inhibiteur de MMP-9 avait des effets bénéfiques similaires, diminuant les lésions cérébrales après un AVC chez des modèles animaux.
Suzana Petanceska, Ph.D., directrice de programme au National Institute on Aging (NIA) des NIH, qui a également financé l'étude, a déclaré:

"Ces résultats indiquent que la cyclophiline A est une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour la maladie d’Alzheimer.
De nombreuses études de population ont montré une association entre les facteurs de risque vasculaires à mi-vie, tels que l'hypertension artérielle et le diabète, et le risque de maladie d'Alzheimer en fin de vie. Nous avons besoin de plus de recherches visant à approfondir notre compréhension des mécanismes impliqués et à tester si des traitements réduisant les facteurs de risque vasculaires peuvent être utiles contre la maladie d'Alzheimer. "

Aux États-Unis, plus de 5 millions de personnes âgées sont atteintes de la maladie d'Alzheimer. Le bêta-amyloïde est une caractéristique de la maladie et un fragment protéique toxique qui s'accumule dans les touffes ou les plaques du cerveau. Les mutations génétiques qui entraînent une augmentation des taux de bêta-amyloïde sont liées à un type rare de maladie d'Alzheimer survenant entre 30 et 60 ans.
Selon les chercheurs, la variante du gène ApoE4 est la plus associée à l'apparition tardive de la maladie d'Alzheimer. Les personnes qui héritent d'une copie d'ApoE4 sont trois fois plus susceptibles de développer la maladie d'Alzheimer et les personnes qui héritent de deux copies, une de chaque parent, sont 12 fois plus susceptibles de développer la maladie.
Les chercheurs soulignent que, bien que la bêta-amyloïde soit connue pour s'accumuler dans les vaisseaux sanguins et causer des saignements dans le cerveau, l'ApoE4 peut détruire le système vasculaire indépendamment de la bêta-amyloïde. Selon le Dr Zlokovic, ces lésions rendent plus difficile l'élimination du bêta-amyloïde du cerveau. Certaines thérapies expérimentales se concentrent sur la destruction des plaques amyloïdes, mais les thérapies conçues pour compenser l'ApoE4 pourraient aider à prévenir la formation des plaques, a-t-il déclaré.
Écrit par Grace Rattue