Junk DNA n'est pas indésirable après tout

Un lot impressionnant de plus de 30 articles publiés dans La nature, Science, et d’autres revues ce mois-ci, rejette fermement l’idée que, à part le 1% du génome humain qui code pour les protéines, la majeure partie de notre ADN est de la "junk" qui s’est accumulée au fil du temps.
Les articles, représentant 10 ans de travail du projet ENCODE («Encyclopedia of DNA Elements»), complétés par des centaines de scientifiques de dizaines de laboratoires à travers le monde, révèlent que 80% du génome humain est utile et biochimiquement actif. par exemple, en régulant l'expression de gènes situés à proximité.
Le séquençage du génome humain a permis de déterminer quelles mutations dans les gènes codant pour les protéines peuvent causer des maladies. Maintenant, une carte des régions non codantes aidera à découvrir comment les mutations dans les éléments de régulation conduisent à des maladies comme le lupus et le diabète.
John A. Stamatoyannopoulos, professeur agrégé de sciences génomiques et de médecine à l’Université de Washington, a dirigé l’une des équipes qui ont réalisé la cartographie et l’analyse. Il a dit à la presse:
"Les gènes n'occupent qu'une infime fraction du génome, et la plupart des efforts pour cartographier les causes génétiques de la maladie ont été contrecarrés par des signaux éloignés des gènes."
"Maintenant, nous savons que ces efforts n’ont pas été vains et que les signaux indiquaient en fait le" système d’exploitation "du génome - dont les instructions sont cachées dans des millions d’endroits autour du génome", at-il ajouté.
Ben Raphael est professeur agrégé d'informatique à la Brown University aux États-Unis et ses intérêts de recherche incluent la génomique du cancer et l'application de méthodes mathématiques aux questions biologiques. Il a déclaré que les résultats d'ENCODE devraient nous aider à mieux comprendre la biologie humaine et comment les variations génomiques peuvent causer des maladies.
"La partie la plus intéressante est que nous obtenons maintenant une annotation complète du génome des éléments fonctionnels", a déclaré Raphael, qui n'était pas impliqué dans la recherche.

"Chaque fois que vous voulez comprendre ce que fait un morceau particulier du génome, vous pouvez utiliser les données de ce projet", a-t-il ajouté.

Portail d'information

Au total, les scientifiques d'ENCODE ont cartographié plus de 4 millions de régions régulatrices du génome humain.
À partir des données de séquençage génétique de 140 types de cellules, ils ont identifié des milliers de régions d'ADN qui aident à ajuster l'activité des gènes et à influencer les gènes activés et désactivés dans différents types de cellules.
Ils ont constaté que loin d'être des ordures, ces unités d'ADN non codantes sont en train de faire des choses comme offrir des sites d'atterrissage pour des protéines qui contrôlent l'activité génique ou servir de lieux pour des changements chimiques qui contrôlent l'expression des gènes.
Les données et les résultats d'ENCODE sont si complexes que certaines des revues se sont jointes pour créer un portail d'informations publiées afin que les lecteurs puissent les traiter de manière systématique.
Vous pouvez entrer dans le portail à la La nature Site ENCODE.

Cartographie de l'ADN non codant

Les scientifiques d'ENCODE ont étudié les modifications chimiques de segments d'ADN individuels qui contrôlent les régions génétiques actives. Les modifications, connues collectivement sous le nom d'épigénome, sont différentes pour différentes cellules et exercent leur contrôle soit directement sur l'ADN, soit en modifiant les protéines histones que l'ADN enveloppe.
Pour cartographier les modifications, les équipes ont collecté de nombreux types de données provenant de différents types de cellules. Certains laboratoires ont mesuré l’accès à l’ADN en le coupant en morceaux avec des enzymes. D'autres ont mesuré des modifications de l'ADN ou des histones.
Une équipe de scientifiques informatiques était celle dirigée par Manolis Kellis, professeur agrégé au Département de génie électrique et informatique du Massachusetts Institute of Technology (MIT) aux États-Unis.
Un membre de l'équipe, Anshul Kundaje, chercheur au sein du groupe de biologie computationnelle du MIT, a aidé à mener les travaux d'analyse et d'intégration de la quantité massive de données provenant des différents laboratoires. Ils ont développé un système presque purement automatisé pour le faire:
"Étant donné que nous recevions plus de 1 000 ensembles de données, nous avons dû trouver des moyens d'étalonner automatiquement les expériences", a déclaré Kundaje.
Les chercheurs ont découvert que 80% du génome subit une sorte d'événement biochimique significatif, tel que la liaison à des protéines qui contrôlent la fréquence d'utilisation d'un gène voisin.
Ils ont également constaté que la même région réglementaire peut jouer plusieurs rôles, selon la cellule qu'elle réglemente.

Maladies courantes et caractéristiques cliniques

Pour trouver des liens avec des maladies et des traits cliniques courants, les équipes ont analysé des variantes génétiques qui leur avaient été associées dans des études d'association pangénomique (GWAS).
La GWAS compare des informations génétiques entre des groupes de personnes avec et sans maladie ou caractère particulier. Au cours des dix dernières années, de nombreuses études de ce type ont porté sur plus de 400 maladies et caractéristiques et ont impliqué des centaines de milliers de personnes dans le monde entier.
Mais 95% du temps, les études ont mis en évidence des variantes génétiques situées en dehors des régions codant pour les protéines du génome.
Lorsque les scientifiques d'ENCODE ont examiné les résultats à travers la lentille de leurs nouvelles cartes des régions réglementaires non codantes, ils ont constaté que les efforts antérieurs de la GWAS étaient loin d'être inutiles, car ils ont découvert:

• 76% des variants de région non codante liés à des maladies sont soit étroitement liés à l'ADN régulateur, suggérant que de nombreuses maladies sont causées par des altérations du moment, du lieu et de la manière dont les gènes codant les protéines sont activés plutôt que des mutations des gènes eux-mêmes.


• 88% des régions régulatrices ayant des variants d'ADN liés à des maladies sont actives dans les premiers stades de la croissance du f?tus humain. Bien que nombre d’entre eux soient liés à des maladies qui surviennent à l’âge adulte, les découvertes d’ENCODE suggèrent ce qui se passe sur les circuits du génome avant la naissance peut affecter les chances de contracter une maladie beaucoup plus tard dans la vie.


• Les mutations d'ADN liées à des maladies spécifiques semblent se produire dans des sections spécifiques de codes d'ADN courts qui sont lus par des protéines qui régulent les processus de ces maladies ou les organes ou cellules affectant les maladies. Par exemple, les mutations qui surviennent avec le diabète ont tendance à se situer dans les codes ADN utilisés par les protéines qui régulent le métabolisme du sucre et la sécrétion d'insuline. Et les mutations liées à des maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques, l'asthme et le lupus ont tendance à se produire dans les codes ADN lus spécifiquement par les protéines qui régulent la fonction immunitaire.


• De nombreuses maladies que l'on pourrait considérer comme non apparentées semblent partager des circuits de régulation communs dans le génome. Celles-ci comprennent les maladies du système immunitaire, certains cancers et toute une gamme de troubles neuropsychiatriques.


• Des milliers de variants liés à la maladie, retrouvés dans les études GWAS et qui avaient déjà été ignorés, sont également devenus significatifs lorsqu'ils ont été examinés sous l'angle de l'ADN régulateur. Celles-ci sont hautement sélectivement localisées dans l'ADN régulateur des types de cellules spécifiques à la maladie.


• Un résultat surprenant est que les cartes d'ADN régulatrices peuvent aider à identifier les types de cellules qui jouent un rôle dans des maladies spécifiques, sans avoir besoin de savoir comment fonctionne la maladie. Par exemple, il existe des variantes génétiques liées à la maladie de Crohn, un type courant de maladie intestinale inflammatoire, que les scientifiques ont trouvé concentrée dans les régions régulatrices de deux types de cellules immunitaires:

Conservation des nucléotides

Les chercheurs d'ENCODE ont également examiné les éléments constitutifs de l'ADN, à savoir les nucléotides A, T, C et G, et leur conservation dans les régions régulatrices nouvellement cartographiées. Conserve signifie qu'ils n'ont pas changé sur de longues périodes d'évolution. Les scientifiques peuvent voir cela en analysant la variabilité de ces régions d'ADN au sein et entre les espèces.
Kellis et ses collègues ont récemment publié un article montrant que 5% de l'ADN non codant est conservé chez les mammifères.

Dans l'un des articles d'ENCODE publiés en ligne dans Science Le 5 septembre, Kellis et Lucas Ward, chercheur postdoctoral au MIT, révèlent que 4% supplémentaires d'ADN non codant sont conservés chez l'homme, ce qui suggère que ces régions contrôlent des caractères récemment évolués et dont certains sont uniques à l'homme.
De nombreux gènes dans les régions régulatrices nouvellement identifiées codent pour des régulateurs qui activent d'autres gènes, comme l'explique Ward:
"Les gènes impliqués dans la voie de croissance nerveuse et la vision des couleurs, qui ont tous deux été supposés être des innovations récentes dans la lignée des primates, sont enrichis en éléments soumis à des contraintes humaines dans des régions non conservées."
Les scientifiques ont également constaté que les nucléotides les plus susceptibles d'être liés à la maladie lorsqu'ils étaient mutés étaient également les plus conservés.
Dans leurs articles, ils montrent comment des mutations associées à des maladies auto-immunes comme le lupus et la polyarthrite rhumatoïde se situent dans des régions qui ne sont actives que dans les cellules immunitaires. Et les régions avec des variantes liées aux maladies métaboliques ne sont actives que dans les cellules du foie.

L'étape suivante

Les nouvelles études cartographient efficacement un ensemble de notes de référence sur les fonctions communes du génome humain.
Dans leur prochaine phase de travail, les équipes d'ENCODE veulent savoir comment les variations conduisent à la maladie, en personnalisant les cartes, comme l'explique Kellis:
"... essentiellement demander comment ils varient naturellement entre les individus, en présentant différents types de cellules de différentes personnes, et comment leurs variations se rapportent aux maladies humaines et aux traits humains complexes."
Écrit par Catharine Paddock PhD