Mécanisme régulant le métabolisme des cellules souches pluripotentes humaines découvertes

Les cellules souches pluripotentes humaines ont la capacité de se développer en n'importe quel type cellulaire dans le corps. Ils dépendent fortement de la fermentation du sucre ou de la glycolyse pour alimenter leurs activités métaboliques. En comparaison, les cellules matures sur lesquelles les cellules souches pluripotentes peuvent se développer dépendent principalement des mitochondries cellulaires pour convertir l'oxygène et le sucre en eau et en dioxyde de carbone au cours d'un processus hautement énergétique (phosphorylation oxydative).
Jusqu'à présent, on ne sait pas comment les cellules passent d'une forme de production d'énergie à une autre au cours du développement. Cependant, les enquêteurs sur les cellules souches UCLA ont découvert une nouvelle découverte qui offre un nouvel aperçu de cette transition qui pourrait avoir des implications pour l'utilisation de ces cellules pour des traitements en clinique. L’enquête de quatre ans a été publiée dans le numéro du 15 novembre de Le journal EMBO, revue à comité de lecture de l’Organisation européenne de biologie moléculaire.
Les chercheurs croyaient (principalement en apparence) que les cellules souches pluripotentes étaient constituées de mitochondries inactives et non développées. Les mitochondries sont des centres de puissance de la cellule qui fournissent l'énergie nécessaire aux cellules pour se diviser et se déplacer.
On avait supposé que les mitochondries des cellules souches ne pouvaient pas respirer ou convertir l'oxygène et le sucre en dioxyde de carbone et en eau avec la production d'énergie. Par conséquent, les chercheurs s'attendaient à ce que les mitochondries deviennent matures et acquièrent la capacité de respirer pendant la transition entre les cellules souches pluripotentes dans différentes cellules du corps.
Dr. Michael Teitall, chercheur au Centre Eli et Edythe de recherche en médecine régénératrice et en recherche sur les cellules souches à UCLA et professeur de pédiatrie, de pathologie et de médecine de laboratoire et de bioingénierie, a découvert avec Carla Koehler, professeur de chimie et de biochimie à UCLA Bien que les cellules souches pluripotentes produisent très peu d'énergie, elles respirent à peu près aux mêmes niveaux que les autres cellules du corps, détachant ainsi la consommation d'oxygène et de sucre de la production d'énergie.
Au lieu du résultat anticipé des chercheurs, à savoir que les mitochondries ont mûri avec la différenciation cellulaire, ils ont découvert un mécanisme permettant aux cellules souches de passer de la fermentation au glucose à la respiration dépendante de l'oxygène.
L'étude de l'auteur principal Teitell a expliqué:

"Une grande attention est accordée au rôle du métabolisme dans les cellules souches pluripotentes pour la réalisation de lignées cellulaires correctement différenciées pour la recherche et les utilisations cliniques potentielles.
La question initiale à l'origine de notre étude était de savoir si le métabolisme des cellules souches pluripotentes et des cellules cancéreuses, qui dépendent également fortement de la glycolyse, était moléculaire similaire. Cette question nous a conduit à étudier les détails de la génération d'énergie par les mitochondries dans les cellules souches pluripotentes. "

Les cellules génèrent de l'énergie sous la forme d'ATP principalement de deux manières, en utilisant la respiration, dans laquelle la cellule consomme de l'oxygène et du sucre pour produire de l'eau et du dioxyde de carbone pour alimenter les fonctions cellulaires ou l'absorption du glucose et la fermentation dans le cytoplasme. L’équipe a prévu que les cellules souches pluripotentes étaient incapables de respirer en raison de rapports antérieurs sur la rareté des mitochondries et l’apparence immature.
Ils ont découvert que les complexes moléculaires responsables de la respiration (chaîne de transport des électrons) dans les mitochondries des cellules souches pluripotentes fonctionnaient et que les cellules dépendaient plutôt de la glycolyse pour générer de l'énergie. Les enquêteurs supposent que la chaîne de transport des électrons fonctionnait, il y avait un ou plusieurs régulateurs inconnus qui empêchaient les cellules souches de respirer.
Jin Zhang, un étudiant diplômé et premier auteur de l'enquête, a découvert qu'une protéine appelée protéine de découplage 2 (UCP2) était fortement exprimée dans les cellules souches pluripotentes. De plus, il a découvert que l'UCP2 empêchait l'accès aux mitochondries aux substrats respiratoires acquis du glucose, mais UCP2 empêchait les cellules souches pluripotentes d'accéder aux voies glycolytiques et biosynthétiques situées dans le cytoplasme, empêchant leur capacité à respirer.
Comme les cellules souches étaient alimentées pour se développer en cellules matures, l'expression de UCP2 était bloquée, permettant aux substrats respiratoires de pénétrer dans les mitochondries pour produire de l'énergie, convertissant ainsi les cellules souches pluripotentes de la glycolyse en phosphorylation oxydative.

L'équipe a constaté qu'en manipulant l'expression de UCP2 pour la maintenir en marche dans les cellules en différenciation, elle perturbait la maturation des cellules souches pluripotentes. Cette découverte peut rendre ces cellules souches impropres à une utilisation clinique. En outre, cette découverte met en évidence l’importance du bon fonctionnement du métabolisme pour la production de cellules sûres et de haute qualité.
L'équipe a vérifié ces découvertes dans les cellules souches embryonnaires humaines et dans les cellules souches pluripotentes induites, qui sont des cellules matures génétiquement modifiées ayant les mêmes attributs et capacités que les cellules souches embryonnaires pluripotentes.
Teitell, a expliqué:

"Une question principale qui a évolué au cours de l’étude était de savoir si c’était le processus de différenciation des cellules souches pluripotentes qui altérait la structure du métabolisme ou s’agissait-il de la modification du métabolisme qui modifiait le processus de différenciation? -la question de l'?uf.
Nous avons surexprimé UCP2 dans les cellules souches et avons montré que les schémas métaboliques ont changé avant que les marqueurs pluripotents de la maturation cellulaire ne changent, indiquant que les modifications du métabolisme affectent les changements de différenciation et pas
Cela était important pour montrer la causalité des changements métaboliques dans la conduite du processus de différenciation cellulaire.Cependant, la question clé de savoir comment la manipulation du métabolisme cellulaire contrôle la différenciation cellulaire, une question à laquelle nous travaillons dur, reste ouverte. "

Teitell a déclaré que, comme le métabolisme dans les cellules souches pluripotentes semble assez similaire aux cellules cancéreuses, les découvertes de cette étude pourraient éventuellement être utilisées pour cibler UCP2 dans les tumeurs malignes qui l'expriment, dont il existe plusieurs. Le blocage de UCP2 peut encourager les cellules à annuler, ce qui peut affaiblir leur capacité à se développer rapidement.
L’enquête a été financée en partie par l’Institut californien de médecine régénératrice et le Centre de recherche sur la médecine régénératrice et la recherche sur les cellules souches Eli et Edythe Broad, les Instituts nationaux de la santé et le Centre national des ressources de recherche.
Écrit par Grace Rattue