Thérapie de combinaison potentielle pour le cancer de l'oesophage

Les chercheurs ont identifié une voie non traditionnelle de stimulation d'une protéine favorisant le cancer dans le noyau cellulaire, qui pourrait constituer une thérapie combinée potentielle pour le cancer de l'?sophage. La découverte suggère un mécanisme de résistance pour les nouveaux médicaments qui attaquent la voie du hérisson.
Dans le numéro du 20 mars du journal Cellule CancerDes chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas révèlent que la voie moléculaire mTOR stimule l'activité de la protéine Gli1 dans le développement et la progression du cancer de l'?sophage.
L'auteur principal de l'étude, Mien-Chie Hung, Ph.D., vice-président pour la recherche fondamentale, professeur et président du Département d'oncologie moléculaire et cellulaire de MD Anderson, a expliqué:

"La voie Hedgehog est la voie établie, ou canonique, pour activer Gli1. Nous avons montré un mécanisme clair pour lier toute l'activation non-canonique de Gli1 par une voie unique, mTOR.
La diaphonie entre ces deux voies est un défi, mais nos expériences ont montré une combinaison de l'inhibiteur mTOR RAD-001 (Afinitor®) et de l'inhibiteur Hedgehog GDC-0449 (Erivedge®) réduisant fortement la charge tumorale chez l'adénocarcinome oesophagien chez la souris. "

La Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) a approuvé les deux médicaments pour d’autres types de cancer.
Après avoir examiné 107 échantillons de tissu de cancer de l'?sophage humain, les chercheurs ont constaté que 87 (81,3%) avaient un marqueur de Gli1 activé par Hedgehog et 80 (74,8%) avaient un marqueur de promotion de Gli1 par mTOR.
Selon les chercheurs, moins de 20% des personnes atteintes d'un cancer de l'?sophage (l'une des formes les plus agressives de cancer) survivent pendant 5 ans. En outre, ils soulignent que depuis les années 1980, la maladie est devenue plus répandue aux États-Unis de 5% à 10% chaque année. L'obésité et l'inflammation contribueraient à cette augmentation de l'incidence.
Afin de montrer comment mTOR et Hedgehog, tous deux impliqués dans les cancers de l'?sophage et d'autres types de cancers, convergent vers Gli1, l'équipe a mené des expériences avec des lignées cellulaires, des échantillons de tumeurs humaines et des modèles de souris.
Gli1 est un facteur de transcription - une protéine qui pénètre dans le noyau cellulaire où elle se fixe et stimule d'autres gènes. Habituellement, une protéine appelée SuFu se fixe à Gli1 dans une région spécifique qui l'empêche de pénétrer dans le noyau.
Selon Hung, la voie Hedgehog stimule une protéine de signalisation appelée Smoothened (SMO), qui empêche SuFu de se fixer sur Gli1. SMO permet à Gli1 d'entrer dans le noyau et d'activer une variété de gènes, y compris les activateurs Hedgehog.

En janvier, la FDA a approuvé le GDC-0449 pour le traitement du carcinome basocellulaire métastatique, inhibe le SMO. Des mutations dans la voie Hedgehog alimentent le carcinome basocellulaire, mais dans les essais cliniques menés pour traiter des cancers, tels que le pancréas et les ovaires, une résistance aux inhibiteurs de SMO est apparue.
Hung a expliqué:

"Nous croyons maintenant que la voie mTOR est une
source de cette résistance. "

Les chercheurs ont d'abord mené une série d'expériences sur le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa), une protéine inflammatoire associée au développement du cancer de l'?sophage, et ont découvert que le TNFa activait Gli1 via la voie mTOR:

• Stimuler la kinase S6K1, qui se lie au groupe phosphate au Gli1. Cette fixation empêche Gli1 phosporylé de se lier à SuFu.


• Avec SuFu inhibé, la version phosphorylée de Gli1 pénètre dans le noyau et stimule les gènes.

Afin d'identifier la présence de Gli1 phosphorylé, les chercheurs ont mis au point un anticorps qui pourrait fournir un biomarqueur de la résistance au cancer des inhibiteurs de Hedgehog.
Ils ont traité des souris atteintes d'un cancer de l'?sophage avec RAD-001, GDC-0449 ou les deux et ont trouvé que l'inhibiteur de Hedgehog GDC-0449 réduisait le volume de la tumeur de 40% alors que l'inhibiteur de mTOR RAD-001 seul n'avait pratiquement aucun effet. Cependant, lorsque combinés, RAD-001 et GDC-0449 ont réduit le volume de la tumeur de 90%.
Selon Hung, les essais sur l'homme de l'association RAD-001 et GDC-0449 pour les cancers de l'?sophage et d'autres cancers pourraient être guidés par l'anticorps anti-Gli phosphorylé ainsi que par la présence de Gli1, ce qui suggérerait que les deux médicaments sont nécessaires.
Des études antérieures menées par d'autres laboratoires suggèrent que l'AKT et le MAPK / ERK stimulent également la voie Hedgehog. Hung et ses collègues démontrent que AKT et ERK, qui stimulent tous deux la voie mTOR, semblent activer Gli1 par phosphorylation de S6K1 et Gli1.
Écrit par Grace Rattue