Progeria, la maladie à vieillissement rapide et sa mécanique

Les chercheurs du MIT et de l’Université Carnegie Mellon utilisent tous deux des méthodes de génie civil et de bioingénierie pour examiner le comportement d’une protéine associée à la progéria, une maladie rare chez l’enfant qui provoque un vieillissement l'âge de 16 ans. La progéria est marquée par la perte de 50 acides aminés près de la fin de la protéine lamin A, qui aide à soutenir la membrane nucléaire d'une cellule. Les résultats sont publiés dans le numéro de septembre du Journal de Biologie Structurale.
En utilisant la modélisation moléculaire - qui obéit aux lois de la physique à l’échelle moléculaire - les chercheurs ont créé des répliques exactes de queues de protéine laminées saines et mutées et les ont tirées pour simuler leur comportement sous tension, de la même manière peut appliquer une pression pour tester la force d'un faisceau.
Markus Buehler, professeur au Département de génie civil et environnemental du MIT, qui étudie également les protéines structurales présentes dans les os et le collagène, a expliqué: "L'application de la mécanique d'ingénierie pour comprendre le processus de vieillissement rapide peut sembler étrange, mais elle fait beaucoup de sens. " Dans cette nouvelle enquête, Buehler a travaillé avec Kris Dahl, professeur de génie biomédical et de génie chimique chez Carnegie Mellon, et avec les étudiants diplômés Zhao Qin du MIT et Agnieszka Kalinowski de Carnegie Mellon.
Dans son état naturel, une protéine (et sa queue) existent dans des configurations pliées complexes qui se modifient pour chaque type de protéine. Plusieurs protéines mal repliées sont liées à des maladies. Qin et Buehler ont découvert dans les simulations moléculaires que la queue de la protéine laminée A saine se déroulait séquentiellement le long de son brin dorsal, un acide aminé à la fois.
Qin a dit:

"Je me suis comporté comme si je tirais un fil lâche sur le revers de ma chemise et que je le regardais coudre point par point."

Lorsqu'elle est tirée, la protéine mutante se brise presque en deux, marquant un grand écart au milieu de la structure de son dossier, puis commence à se déployer en séquence. Les chercheurs du MIT ont conclu que 70 kilocalories supplémentaires par mole (une unité d'énergie) sont nécessaires pour redresser les queues mutantes, ce qui signifie que la protéine mutante est en réalité plus stable que les protéines saines.

Chez Carnegie Mellon, Dahl et Kalinowski ont également étudié ce sujet en soumettant les queues de protéines de la Lamin A à la chaleur, ce qui provoque la dénaturation ou le déploiement des protéines. Et comme les ingénieurs du MIT, ils ont vu le même schéma de démêlage des protéines saines et mutées.
Après avoir écrit une équation mathématique pour convertir le différentiel de température observé lors de la dénaturation des protéines mutantes et saines (4,7 degrés Fahrenheit) en unité d'énergie découverte dans les simulations atomiques, il a constaté que l'augmentation de température correspondait à l'augmentation d'énergie. Les enquêteurs disent: "Cet accord valide l’application de la méthodologie du génie civil à l’étude de la protéine mutée dans les cellules malades".

Cependant, pour les ingénieurs civils qui sont habitués à des matériaux défectueux, plus faibles - pas plus forts - que leurs homologues inaltérés, les résultats ont été contre-intuitifs.
En tant que composant du nucléosquelette de la cellule, la lamine A joue un rôle crucial dans la définition des propriétés mécaniques de la membrane nucléaire de la cellule, qui doit rester suffisamment flexible pour résister facilement à la déformation. Dans des études antérieures, Dahl avait constaté que les membranes nucléaires construites à partir des protéines mutées devenaient très rigides et cassantes, ce qui pourrait expliquer la modification des interactions protéine-ADN et protéine-protéine observées dans les cellules malades.

Buehler a expliqué:

"Notre découverte surprenante est que la structure mutante défectueuse est en réalité plus stable et plus dense que la protéine saine. Ceci est contraire à notre intuition selon laquelle une structure" défectueuse "est moins stable et se brise plus facilement, ce à quoi les ingénieurs peuvent s'attendre. matériaux de construction. Cependant, la mécanique des protéines est régie par les principes de la nanomécanique, qui peuvent être distincts de notre compréhension conventionnelle des matériaux à l’échelle macroéconomique. "

Écrit par Grace Rattue