Quadruple Helix DNA Existe Dans Le Génome Humain

Soixante ans après que les chercheurs de Cambridge Watson et Crick ont ??publié leur découverte de la molécule de la vie, une autre équipe de la même université britannique a publié des preuves qu'un ADN "quadruple hélice" à quatre brins existe également dans le génome humain. Ils espèrent que leur découverte mènera à une nouvelle génération de thérapies ciblées contre le cancer qui utilisent des molécules synthétiques pour piéger les structures complexes de l'ADN et empêcher ainsi les cellules cancéreuses de se multiplier.
Le chercheur principal Shankar Balasubramanian, professeur au département de chimie et au Cambridge Research Institute de l'université de Cambridge, a déclaré dans un communiqué:
"Nous voyons des liens entre le piégeage des quadruplex avec des molécules et la capacité à arrêter la division des cellules, ce qui est extrêmement excitant."
"La structure quadruple de l'ADN en hélice pourrait bien être la clé de nouvelles méthodes d'inhibition sélective de la prolifération des cellules cancéreuses. La confirmation de son existence dans les cellules humaines constitue un véritable repère", ajoute-t-il.
Balasubramanian et ses collègues écrivent sur leurs conclusions dans le numéro en ligne du 20 janvier de Chimie de la nature.

Du concept au tube à essai aux cellules vivantes

Leur découverte marque la fin de 10 années de recherche visant à prouver que des structures d'ADN quadruple hélice à quatre brins, connues sous le nom de G-quadruplexes, sont également présentes dans les cellules humaines vivantes.
Ils sont appelés quadruplexes G car ils se forment dans des régions d'ADN riches en guanine, l'une des quatre bases chimiques ou blocs de construction codant l'information génétique (les trois autres sont l'adénine, la cytosine et la thymine).

L’équipe a commencé avec des modèles informatiques hypothétiques des quadruplex, puis a réalisé des versions synthétiques dans des tubes à essai, puis a prouvé, à l’aide de biomarqueurs fluorescents, que les structures existent dans la vie réelle dans les cellules cancéreuses humaines.
Bien qu'il existe des preuves que des G-quadruplex se produisent dans des organismes unicellulaires appelés ciliés, c'est la première fois qu'ils sont observés dans des cellules humaines.

Liens avec la réplication de l'ADN accrue, gènes du cancer

Dans leur article, Balasubramanian et ses collègues montrent également que les quadruplex sont plus concentrés dans les gènes des cellules qui se divisent rapidement, comme les cellules cancéreuses.
Balasubramanian dit que cela suggère le ciblage des quadruplex pourrait constituer la base de nouveaux traitements personnalisés.
Pour détecter les quadruplexes, l'auteur principal, Giulia Biffi, une chercheuse du laboratoire de Balasubramaninan, a fabriqué des protéines d'anticorps qui se lient à eux.
L'équipe a pu voir des "points chauds" dans le génome où il y avait des concentrations d'ADN à quatre brins, car ils marquaient les anticorps avec des marqueurs fluorescents.
Alors que l'ADN à quatre brins est réparti de manière assez uniforme à travers le génome des cellules humaines et leurs cycles de division, il semble qu'ils deviennent plus concentrés pendant la «phase S» du cycle cellulaire. C'est le point juste avant que la cellule se divise, lorsque l'ADN se réplique.
Cette découverte est une étape importante dans la recherche sur le cancer car une caractéristique clé des oncogènes, un groupe de gènes responsables du cancer, est qu'ils ont muté d'une manière qui augmente la réplication de l'ADN, entraînant une prolifération cellulaire incontrôlée et une croissance tumorale.
Le taux de réplication accru chez les oncogènes augmente la concentration des structures complexes.

Ciblage et piégeage de l'ADN quadruplex

Les chercheurs ont découvert que, s'ils utilisaient un inhibiteur pour bloquer la réplication de l'ADN, les niveaux quadruplexes diminuaient, montrant que l'ADN était dynamique, formant continuellement des structures qui se déforment.
Ils ont expérimenté le ciblage de l'ADN quadruplex:
"Nous avons trouvé que En piégeant l'ADN quadruplex avec des molécules synthétiques, nous pouvons les séquestrer et les stabiliser, fournissant des informations importantes sur la manière dont nous pourrions arrêter la division cellulaire., dit Balasubramanian.
Auparavant, ils avaient également découvert qu'un gène hyperactif avec plus d'ADN quadruplex était plus facile à interférer. Cela signifie peut-être qu'il sera plus facile de piéger l'ADN quadruplex dans certains gènes du cancer.
Bien qu'il y en ait encore beaucoup, Balasubramanian et son équipe soupçonnent que les structures quadruplexes sont comme des n?uds ou des enchevêtrements dans l'ADN pendant la réplication.
Une question que l'équipe réfléchit est de savoir si les structures complexes ont évolué pour une raison.
"C'est une question philosophique quant à savoir si elles sont là par conception ou non - mais elles existent et la nature doit les traiter. Peut-être qu'en les ciblant, nous contribuons à la perturbation qu'elles causent", demande Balasubramanian.
"De nombreux traitements anticancéreux actuels attaquent l'ADN, mais les règles ne sont pas claires. Nous ne savons même pas où certains d'entre eux réagissent dans le génome - cela peut être une approche par dispersion", explique Balasubramanian.
Mais il décrit le fait qu’il soit maintenant possible de cibler des cellules cancéreuses particulières qui ont des gènes présentant ces caractéristiques, et qu’elles pourraient être plus vulnérables à de telles interférences que les cellules normales, en tant que «perspective passionnante».
L'étude a été financée par Cancer Research UK, dont la principale responsable de l'information scientifique, Julie Sharp, déclare:
"Cette recherche met en évidence le potentiel d’exploitation de ces structures d’ADN inhabituelles pour combattre le cancer - la prochaine partie de ce pipeline consiste à déterminer comment les cibler dans les cellules tumorales."
Grâce à une nouvelle méthode en ligne, les chercheurs de Cancer Research UK ont récemment identifié 46 nouveaux gènes cancéreux potentiels sur une liste de 479.
Écrit par Catharine Paddock PhD