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Des chercheurs découvrent le gène derrière la défiguration de l'éléphant
Les chercheurs ont identifié une variante génétique du syndrome de Proteus, un syndrome de prolifération osseuse et tissulaire rare, qui pourrait confirmer la cause de la grave défiguration subie par "Elephant Man", un Anglais du 19ème siècle qui aurait pu avoir la maladie. Appelé AKT1, le gène pourrait être une cible pour les thérapies futures, apportant de l'espoir aux patients et à leurs familles. Vous pouvez lire un article scientifique sur sa découverte dans le numéro en ligne du 27 juillet du New England Journal of Medicine.
L'étude a été menée par l'Institut national de recherche sur le génome humain (NHGRI), qui fait partie des Instituts nationaux de la santé des États-Unis. Le directeur du NHGRI, le Dr Eric D. Green, a déclaré à la presse que:
"Cette étude résout un défi de taille en génétique clinique et offre un espoir aux patients atteints du syndrome de Proteus."
"Cette maladie rare est au centre de la curiosité et de l’observation médicale depuis des décennies, mais jusqu’à présent, elle n’a jamais été expliquée biologiquement. Avec l’analyse présentée ici, les patients et les familles confrontés à cette maladie ont de l’espoir pour des thérapies futures."
Le syndrome de Proteus est un trouble rare où les tissus et les os se déforment énormément (Proteus est le nom du dieu grec qui pourrait transformer sa forme). Il est si rare que les estimations suggèrent qu'il pourrait y avoir aussi peu que 500 personnes dans le monde avec le trouble, bien que cela puisse être plus, car la condition est très difficile à diagnostiquer.
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert qu'une seule "mutation ponctuelle" dans l'ADN du gène AKT1 active la croissance sporadique des tissus qui caractérise le syndrome de Proteus. Une mutation ponctuelle équivaut à épeler un mot différemment dans un grand volume de texte.
Le syndrome de Proteus a attiré l'attention du public dans les années 1980 par le film de Davind Lynch "The Elephant Man", où John Hurt joue le rôle de Joseph (appelé John dans le film) Merrick, un Londonien gravement déformé.
Les experts pensent que Merrick a peut-être eu le trouble, et l'équipe derrière cette étude prévoit de tester l'ADN récupéré de son squelette pour le savoir. Merrick est mort en 1890 dans ce qui est maintenant le Royal London Hospital, où son squelette a été conservé dans le cadre de la collection de pathologies de l'hôpital.
Mais cela ne sera pas simple à cause de quelque chose d'assez rare appelé "mosaïcisme génétique", dont la mutation AKT1 est un exemple. Dans le mosaïcisme génétique, l'individu héberge essentiellement deux génomes, de sorte qu'un sous-ensemble des cellules du corps a un génome différent du reste. La mutation AKT1 derrière le syndrome de Proteus se situe dans un génome, mais pas dans un autre. Si vous avez prélevé des échantillons de biopsie sur une personne atteinte du syndrome de Proteus, vous pourriez par inadvertance ne prélever que des cellules du génome sans la mutation.
La mutation AKT1 dans le syndrome de Proteus se produit spontanément pendant le développement de l'embryon. Ce n'est pas comme les gènes qui causent des maladies héréditaires, où la mutation est transmise par le sperme ou l'?uf. En outre, la gravité de la maladie dépend du moment où la "faute d'orthographe" se produit dans une seule cellule de l'embryon. Toutes les cellules issues de cette cellule héritent alors de la mutation, et c'est ainsi que l'individu se retrouve avec deux génomes: le génome «normal» et celui contenant la mutation.
Lorsqu'un bébé porteur de la mutation AKT1 est né, il apparaîtra normal au début, mais pendant les deux premières années de sa vie, les symptômes du syndrome de Proteus se manifesteront, de plus en plus de cellules présentant la mutation se divisant des "règles" différentes de celles des cellules portant le génome "normal". Ainsi, certaines parties du corps de l'enfant commencent à se développer et à se déformer, parfois massivement hors de proportion, tandis que le reste du corps grandit normalement. Cela s'aggrave à mesure que la personne vieillit et les rend également plus vulnérables aux tumeurs.
Jusqu'à présent, la seule façon de diagnostiquer le syndrome a été d'observer ces signes et symptômes. Outre une croissance anormale, la maladie provoque des lésions cutanées et un épaississement de la plante des pieds. Certains patients développent également des problèmes neurologiques, certains ont un retard mental, d'autres peuvent perdre la vue.
Le Dr Leslie Biesecker, auteur principal de la recherche sur les maladies génétiques au NHGRI, a déclaré qu'ils avaient beaucoup de difficulté à diagnostiquer le syndrome de Proteus, mais cette découverte moléculaire devrait aider à poser des diagnostics plus objectifs, en particulier chez les patients présentant des "formes complexes de croissance".
Pour l'étude, Biesecker et ses collègues ont analysé les "exomes" de sept patients atteints du syndrome de Proteus. L'exome est la partie du génome qui contrôle la production de protéines et contient moins de 2% des 3 milliards de "lettres" dans le "texte" d'un génome entier, facilitant ainsi la recherche d'une mutation génétique d'une seule lettre.
Lorsqu'ils ont trouvé la mutation AKT1, ils l'ont confirmée en analysant 20 autres patients atteints et ont montré qu'elle était présente dans plus de 90% d'entre eux. Cependant, les chercheurs soupçonnent que ceux qui ne semblaient pas porter la mutation pouvaient l’avoir, mais à un faible niveau, ou peut-être à cause du mosaïcisme génétique, les échantillons de tissus qu’ils donnaient ne contenaient que des cellules «normales». "génome.
Ils ont également testé cela en sens inverse: en échantillonnant des personnes sans syndrome. Dans une population d’étude aléatoire de plus de 400 individus, aucun n’a été porteur de la mutation AKT1. Et il n'était pas non plus présent dans des milliers de séquences d'ADN stockées dans des bases de données de recherche sur le génome public.
Le gène AKT1 est un oncogène connu pour provoquer une croissance incontrôlée du cancer.La mutation présente dans le syndrome de Proteus fait partie d'une cascade de mutations qui favorisent les métastases, où les cellules cancéreuses migrent de la tumeur primaire pour ensemencer de nouvelles tumeurs dans d'autres parties du corps. Des mutations AKT1 ont été trouvées dans environ 2% des cancers.
Biesecker a déclaré que si la mutation qui se produit dans le syndrome de Proteus devait se produire très tôt dans le développement de l'embryon, cela affecterait tellement de cellules du corps qu'il serait peu probable qu'une personne puisse survivre longtemps.
Les chercheurs ont découvert que la mutation AKT1 dans le syndrome de Proteus est un accélérateur de la croissance cellulaire. L'arrêt de son activité devrait alors arrêter l'activité de prolifération de la protéine.
Biesecker a déclaré:
"Nous avons maintenant une meilleure chance de fabriquer ou de trouver un médicament capable de stopper cette prolifération et de commencer à l'utiliser dès le début de la progression de la maladie."
"Un facteur en notre faveur est qu'il est beaucoup plus facile de trouver un médicament qui inhibe l'activité d'une protéine, ce que nous voulons faire avec AKT dans le syndrome de Proteus, que d'activer une protéine", a-t-il expliqué.
"Une Mutation De Activation De La Mosaïque Dans AKT1 Associée Au Syndrome De Proteus."
Marjorie J. Lindhurst, Julie C. Sapp, Jamie K. Teer, Jennifer J. Johnston, Erin M. Finn et d'autres.
NEJM, en ligne le 27 juillet 2011; doi: 10.1056 / NEJMoa1104017
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Source supplémentaire: NIH.
Rédigé par: Catharine Paddock, PhD
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