Les robots prennent le relais pour aider la recherche médicale

La prise de contrôle a été longue et furtive, mais les robots dominent désormais de nombreux laboratoires de biosciences de premier plan, en quelques heures seulement, ce qui prenait des jours ou des semaines. Aujourd'hui, la convergence de l'automatisation avec les nanotechnologies, les biomédicaux et les algorithmes avancés promet de faire progresser la robotisation de la recherche médicale.

En mai de cette année, Ross King, professeur d'intelligence mécanique à l'université britannique de Manchester, s'est rendu dans l'est du pays pour s'entretenir avec des étudiants du campus de l'université de Nottingham à Ningbo, en Chine. Son article "Les scientifiques des robots: automatiser la biologie et la chimie" était une justification des théories qu'il proposait il y a presque dix ans.

Dans une lettre de 2004 à la revue La nature, ils ont demandé s’il serait possible d’automatiser le processus d’observation, de déduction et de conclusion. Cela utiliserait un système robotique implémenté physiquement qui appliquerait des techniques d'intelligence artificielle (IA) pour effectuer des cycles d'expérimentation scientifique.

Rencontrez Adam et Eve, des scientifiques du robot

En Chine, comme il l’avait déjà fait à l’université Brunel de Londres, le professeur King a nommé les deux «scientifiques scientifiques» Adam et Eve, construits à l’Université d’Aberystwyth au Pays de Galles. Ces robots forment des hypothèses, sélectionnent des expériences efficaces pour les distinguer, exécutent les expériences en utilisant un équipement d'automatisation de laboratoire, puis analysent les résultats.

Adam et Eve ont fait des découvertes réelles.

Adam a été développé pour étudier la génomique fonctionnelle de la levure (Saccharomyces cerevisiae) et le robot a réussi à identifier de manière autonome les gènes qui codent localement les enzymes «orphelines» dans la levure.

De manière biblique, Adam a été suivi par Eve en utilisant des techniques similaires pour créer une machine destinée à l’automatisation et à l’intégration de découverte de médicament: dépistage, conformation de la cible et développement de la relation quantitative structure-activité (QSAR). Eve utilise de nouveaux écrans de biologie synthétique qui combinent les avantages des tests computationnels, ciblés et basés sur les cellules.

Le professeur Ross King dit:

"Nous nous sommes concentrés sur les maladies tropicales négligées et, en utilisant Eve, nous avons découvert des composés de plomb pour le paludisme, la maladie de Chagas, la maladie du sommeil africaine et d’autres maladies."

Origines humbles

Des robots analytiques comme Adam, Eve ou les produits plus avancés actuellement développés dans des centres d’excellence - comme à l’Institut Fraunhofer pour l’usine et l’automatisation (IFF) de Magdeburg, en Allemagne, sont loin des systèmes robotisés laboratoire il y a trois décennies.

L'histoire d'une entreprise leader dans le domaine - Hamilton Robotics - démontre la progression:

• Des seringues de précision dans les années 1940
• À travers le premier dilueur semi-automatisé en 1970
• Au premier poste de travail entièrement automatisé pour la préparation des échantillons en 1980.

De tels postes de travail, qui manipulent mécaniquement des échantillons sous contrôle informatique complet, répondent à la définition du dictionnaire de base d'un robot comme «une machine capable d'effectuer automatiquement une série complexe d'actions». Leur véritable composant "de travail" mécanique ou physique répond également à la définition originale de "travail forcé" de Karel Capek dans son jeu de 1920 R.U.R.. C'est la pièce qui a introduit le mot "robot" dans le monde.

Robots au travail

La manipulation des liquides est l'une des quatre applications principales de la robotique en laboratoire. Les autres sont:

Manipulation des microplaques: utiliser des robots pour déplacer des plaques autour d'une cellule de travail, entre des piles et d'autres appareils (dispositifs de traitement de liquides, lecteurs, incubateurs, etc.). Les robots de microplaques avancés s'intègrent à des instruments tiers pour créer des cellules de travail qui automatisent les applications et les protocoles à presque tous les niveaux de complexité.

Systèmes de recherche biologique automatisés: Les robots fournissent une manipulation et une lecture automatisées pour divers aspects de la recherche biologique et biochimique, allant des cytomètres en flux à des applications spécifiques de biologie moléculaire telles que la préparation et la purification de la PCR, le prélèvement de colonies ou le développement de cultures cellulaires.

Dépistage de découverte de médicaments: L'application robotique grand public la plus récente permet aux chercheurs de mener un large éventail de tests cellulaires, basés sur des récepteurs et basés sur des enzymes, généralement utilisés dans le dépistage à haut débit (HTS).

Les robots offrent-ils un avantage?

Les avantages de l'utilisation de la robotique en laboratoire semblent évidents, à commencer par les avantages ergonomiques de l'automatisation des tâches fastidieuses, répétitives, préjudiciables ou même dangereuses pour l'homme.

Un robot ne fait pas de distinction entre la crémaillère basse à quelques centimètres du sol et celle du haut, pour laquelle un humain devrait se tenir debout sur une chaise. Les robots peuvent également manipuler en toute sécurité des toxines, des risques biologiques ou opérer dans des zones scellées ou à contrôle climatique que nous trouverions insupportables.

Les laboratoires ont à l'origine adopté la robotique parce qu'elle semblait pouvoir échapper au dilemme «quantité ou qualité» - le besoin constant de compenser la rapidité pour la précision.

En revanche, il semblait que les robots pouvaient effectuer des opérations répétées à l'infini avec un degré de précision suprême qui ne variait jamais et pouvait être contrôlé à l'infini.

Cependant, dans la pratique, et en particulier avec le criblage à haut débit, certaines limites ont commencé à apparaître. Ceux-ci comprenaient:

• Longue conception et mise en ?uvre
• Transfert prolongé de méthodes manuelles à des méthodes automatisées
• Opération robotique instable, et
• Capacités de récupération d'erreur limitées

En outre, la nécessité de réduire les étapes des processus robotiques a eu tendance à encourager l'utilisation de tests homogènes moins précis que les tests hétérogènes que la plupart des entreprises préféreraient.

Mise à l'échelle

L’adoption au début du XXIe siècle d’Allegro et d’autres technologies basées sur des techniques de chaîne de montage a permis de résoudre nombre de ces problèmes en transmettant des microplaques sur une ligne aux modules de traitement consécutifs, chacun exécutant une seule étape du test. La vitesse pourrait être multipliée dans le processus en augmentant chaque étape, la microplaque à 96 puits faisant place à des plaques de 384 et maintenant à 1 536 puits.

La nouvelle capacité des robots à contrôler de telles plaques énormes sans surveillance a ouvert la voie au paradigme quantitatif de criblage à haut débit (qHTS) qui peut tester chaque composé de la bibliothèque à des concentrations multiples.

Une efficacité et une miniaturisation maximales ont permis à QHTS de réaliser des tests cellulaires et biochimiques sur plus de 100 000 composés, en testant en quelques heures entre 700 000 et 2 millions de puits.

Cependant, peu d’entreprises ont réellement besoin de filtrer chaque jour de nombreux composés, avec les coûts associés aux consommables tels que les réactifs de dosage, les cultures cellulaires, les microplaques et les embouts de pipette, ainsi que le coût de traitement et d’analyse des données.

Lorsque vous ajoutez les frais généraux d'investissement pour l'infrastructure associée, la robotique peut sembler être un jouet d'enfant riche.

Robots à louer

Au cours de la première décennie du 21ème siècle, un nombre croissant d'entreprises sous contrat effectuant des dépistages à haut débit (HTS) ont proposé le développement et le dépistage de tests, l'analyse de données et d'autres supports de bibliothèque.

L'utilisation de tels laboratoires de robotique sous contrat est devenue beaucoup plus populaire après avoir cessé d'exiger des paiements de redevances pour toute découverte. Ces laboratoires ont la capacité d'offrir des délais d'exécution ultra-rapides, fonctionnant 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7 sur des stations de travail robotisées HTS de grande capacité.

Certaines sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques ont commencé à externaliser le dépistage primaire, en conservant en interne le dépistage secondaire à plus forte valeur ajoutée, plus propriétaire, pour permettre à leurs équipes de bénéficier de taux de réussite plus élevés. Cependant, même ces approches deviennent redondantes avec les nouvelles technologies.

Approche fusil contre fusil de chasse

Essentiellement, le criblage à haut débit est la méthode de recherche par fusil de chasse - en utilisant la robotique pour lancer des milliers de composés chimiques contre un agent pathogène cible pour voir si sa croissance cellulaire accélère, s’arrête ou est éliminée. La capacité est impressionnante, mais les coûts sont élevés et le ratio d'unité à l'autre est faible.

Un paradigme robotique plus sophistiqué est le criblage à haute teneur (HCS) - une approche «à la carabine» qui applique une spécificité moléculaire basée sur la fluorescence et tire parti de classes de réactifs plus sophistiquées.

Le criblage à haut contenu a la capacité de multiplexer, avec une analyse d'image couplée à la gestion des données, à l'exploration de données et à la visualisation de données. Tout cela aide les chercheurs à se concentrer sur les informations biologiques et génomiques et à prendre des décisions beaucoup plus ciblées sur les analyses à effectuer.

La technologie la plus récente prend ce ciblage encore plus loin. Hudson Robotics a récemment annoncé ce qu’elle appelle le filtrage haute efficacité (HES) pour les petites molécules et les anticorps.

Le criblage à haut rendement utilise un algorithme propriétaire pour compiler une liste restreinte d'échantillons de bibliothèque à filtrer. Ceci est ensuite transmis à un poste de travail robotisé où les molécules sont sélectionnées et sélectionnées dans le test approprié.

Toute molécule active est utilisée pour améliorer le modèle et le processus est répété jusqu'à ce que l'utilisateur dispose à la fois d'une liste de molécules actives et du modèle final permettant de rechercher des collections de composés supplémentaires et de guider la synthèse d'analogues optimisés.

Lors de tests préliminaires sur des bases de données de composés connues, Hudson a déclaré que son criblage à haute efficacité identifiait systématiquement la majorité des inhibiteurs connus de dix cibles biologiques différentes après un dépistage de moins de 10% d'une bibliothèque contenant quelque 80 000 molécules différentes.

Tendances futures du robot

Trois décennies après la première utilisation en laboratoire de la robotique, il semble clair que la technologie en est encore à ses balbutiements. Les robots peuvent sembler omniprésents dans la recherche biomédicale d'aujourd'hui, mais ils ont un long chemin à parcourir.

D'une part, les robots ne peuvent pas coexister facilement avec les humains, car ils doivent travailler dans des zones fermées et sûres. L'Institut Fraunhofer a étudié cet aspect et a développé LISA, un prototype d'assistant de laboratoire mobile doté de capteurs tactiles et thermiques sensibles au toucher pour l'empêcher de se cogner contre les humains et vice versa.

Mais même LISA risque de paraître aussi maladroite que le Wright Flyer, une fois que biomédical, impression 3D et nanotechnologies entreront en jeu. Un aperçu des possibilités est offert par le robot robotique de la Columbia University.

Les biobots comme ceux-ci, ou les araignées à ADN développées à l’Université de New York et à l’Université du Michigan ne sont guère plus que des jouets fascinants, mais plutôt effrayants, pour le moment. Mais ils indiquent un avenir où la robotique va au-delà du laboratoire de recherche pour aller dans la salle d'opération - ou même dans le domaine moléculaire.

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