Transport efficace de l'ARN pour le traitement du cancer

Bien que les chercheurs étudient les traitements anticancéreux basés sur l'interférence ARN - une méthode capable de désactiver les gènes dysfonctionnels avec de courts extraits d'ARN - ces 10 dernières années, ils doivent encore trouver une technique pour transporter efficacement l'ARN.
Les ARN interférents courts (ARNi) - le type utilisé pour l'interférence de l'ARN - se détériorent généralement rapidement à l'intérieur du corps, par des enzymes qui protègent contre les infections à virus à ARN.
Paula Hammond, professeur de génie David H. Koch au MIT, a expliqué:

"Tenter de concevoir un système de distribution nous permettant d’administrer des siRNA est un véritable défi, en particulier si vous souhaitez cibler une partie spécifique du corps."

Dans le numéro du 26 février de la revue Matériaux naturelsHammond et son équipe ont révélé qu’ils avaient mis au point un système de distribution innovant qui emballe l’ARN dans des microsphères si compactes que les ARN peuvent atteindre leur destination avant qu’elles ne se détériorent. Comme les techniques de délivrance actuelles, le nouveau système décompose efficacement l'expression de gènes spécifiques, bien qu'avec une dose de particules significativement plus petite.
Hammond, membre de l'Institut David H. Koch de recherche intégrative sur le cancer du MIT, explique que de telles particules sont prometteuses pour le développement d'une nouvelle méthode de traitement du cancer et d'autres maladies chroniques provoquées par un «gène qui se comporte mal».
Hammond a dit:

"L'interférence ARN est très prometteuse pour un certain nombre de troubles, dont le cancer, mais aussi les troubles neurologiques et les troubles immunitaires."

Jong Bum Lee, ancien postdoc du laboratoire de Hammond, est l'auteur principal du rapport. Parmi les autres auteurs figurent Postdoc Jinkee Hong, Daniel Bonner PhD '12 et Zhiyong Poon PhD '11.
L'interférence ARN a été découverte en 1998 et est un processus naturel. L'interférence ARN permet aux cellules d'ajuster leur expression génétique. Généralement, l'information génétique est transférée de l'ADN dans le noyau aux ribosomes, structures cellulaires où les protéines sont produites.
Les ARNsi s'attachent à l'ARN porteur qui transporte ces informations génétiques, en démolissant les instructions avant qu'elles puissent atteindre le ribosome.
Les chercheurs sont en train de mettre au point plusieurs méthodes pour reproduire ce processus de manière synthétique afin de cibler des gènes spécifiques, notamment en englobant des siRNA dans des nanoparticules constituées de lipides ou de matériaux inorganiques, tels que l'or. Bien que plusieurs de ces méthodes aient connu un certain succès, l’un des défis est qu’il est difficile d’introduire de grandes quantités de siRNA sur ces chargements, car les brins courts ne sont pas compacts.
En utilisant une technique de synthèse d'ARN appelée transcription en cercle, les chercheurs ont réussi à surmonter ce problème en recouvrant l'ARN d'un long brin qui se replie en une sphère compacte et minuscule. Cette méthode a permis aux chercheurs de créer de très longs brins d'ARN constitués d'une séquence répétée de 21 nucléotides. Ces segments sont divisés par un tronçon plus court qui est identifié par l'enzyme Dicer, qui casse l'ARN partout où il rencontre cette séquence.
Parce que le brin d'ARN est synthétisé, il est capable de se replier dans une sphère très compacte, semblable à une éponge. Dans une sphère d'un diamètre de seulement 2 microns, jusqu'à un demi-million de copies de la même séquence d'ARN peuvent être compactes.
L'équipe enveloppe ensuite les sphères dans une couche de polymère chargé positivement, ce qui déclenche le compactage des sphères (jusqu'à un diamètre de 200 nanomètres) et leur permet de pénétrer dans les cellules.
Une fois à l'intérieur de la cellule, l'enzyme Dicer décompose l'ARN dans des zones spécifiques, en déchargeant les séquences d'ARNsi de 21 nucléotides.
L'équipe a programmé les sphères pour transporter les séquences d'ARN qui désactivent un gène, ce qui fait briller les cellules tumorales chez les rongeurs. Les chercheurs ont découvert qu'ils étaient capables de réaliser la même quantité de dégradation génétique que les systèmes actuels d'administration des nanoparticules, mais avec environ un millième de particules.
Les sphères se rassemblent sur les sites tumoraux par le biais d'un phénomène fréquemment utilisé pour transporter les nanoparticules: les vaisseaux sanguins «qui fuient» entourant les tumeurs ont de minuscules pores, permettant à de très petites particules d'entrer.
L'équipe prévoit de mener des études futures afin de concevoir des microsphères revêtues de polymères ciblant spécifiquement les cellules tumorales ou d'autres cellules malades. De plus, les chercheurs développent actuellement des sphères de transport de l'ADN, susceptibles d'être utilisées en thérapie génique.
Écrit par Grace Rattue