Deux dysfonctionnements cérébraux opposés provoquent deux troubles liés à l'autisme

Bien que plusieurs troubles avec des symptômes semblables à ceux de l'autisme, tels que le rare syndrome de l'X fragile, puissent être attribués à une seule mutation spécifique, la majorité des troubles du spectre autistique (TSA) sont causés par plusieurs mutations génétiques. Le neuroscientifique du MIT, Mark Bear, a découvert il y a quelques années que cette mutation entraînait une surproduction de protéines présentes dans les synapses du cerveau.
Les synapses du cerveau sont les connexions entre les neurones qui leur permettent de communiquer les uns avec les autres.
Dans une nouvelle étude publiée dans La natureBear et son équipe viennent de découvrir que la sclérose tubéreuse est due à un dysfonctionnement opposé, à savoir une synthèse insuffisante de ces protéines synaptiques. La sclérose tubéreuse est une autre maladie rare caractérisée par l'autisme et le retard mental.
Mark Bear, professeur de neurosciences à Picower et membre de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire du MIT, affirme que même si les résultats semblent paradoxaux, ils s'appliquent néanmoins à la théorie selon laquelle l'autisme
Il explique:

"Le concept général est que la fonction cérébrale appropriée se produit dans une plage physiologique très étroite qui est étroitement maintenue. Si vous dépassez cette plage dans les deux sens, vous avez une déficience qui peut se manifester par cette constellation de symptômes qui vont très souvent ensemble - l'autisme troubles du spectre, déficience intellectuelle et épilepsie. "

Les résultats de l'étude indiquent également que tous les médicaments potentiels conçus pour traiter les origines cellulaires de l'autisme devraient être adaptés avec précision à chaque patient pour s'assurer qu'ils bénéficient au patient et ne leur nuisent pas.
Les essais cliniques de phase III en cours montrent des résultats encourageants pour les médicaments développés pour traiter le syndrome de l'X fragile.

Faire des connexions

À travers ses études sur un récepteur trouvé à la surface des neurones, le professeur Bear a involontairement découvert comment le X fragile se développait.
Le récepteur mGluR5 joue un rôle important dans la transmission des signaux entre deux neurones à une synapse, les neurones présynaptiques et postsynaptiques. La synthèse de nouvelles protéines synaptiques est déclenchée lorsqu'une cellule présynaptique libère un neurotransmetteur appelé glutamate, qui se lie au mGluR5 sur le neurone postsynaptique. La protéine Fragile X (FMRP) agit comme une contrainte sur cette synthèse protéique.
Bear dit:

"Le niveau approprié de synthèse des protéines est généré par un équilibre entre la stimulation par mGluR5 et la répression par la FMRP."

La perte de FMRP signifie une trop grande synthèse de protéines, ce qui entraîne des difficultés d'apprentissage, un comportement similaire à l'autisme et des symptômes de convulsions observés dans le syndrome de l'X fragile. Bear et d'autres scientifiques ont depuis démontré que ces symptômes peuvent être inversés en bloquant le mGluR5 chez la souris.
Bear et son équipe ont été intrigués après avoir établi le lien entre les fragments X et mGluR5, et ont décidé d’examiner si la suractivité de mGluR5 pouvait également causer d’autres syndromes monogéniques produisant des symptômes de TSA.
L’équipe, dont les coauteurs Benjamin Auerbach, étudiant diplômé en sciences du cerveau et des sciences cognitives, et la chercheuse Emily Osterweil, étaient convaincus que leur hypothèse révélerait un défaut synaptique similaire au TSC observé dans le X fragile.
Bear rappelle quand ils ont présenté leur demande de financement pour l’étude

"... nos critiques pensaient que nous étions trop conservateurs, car il leur semblait que la réponse était si évidente que l'expérience en valait la peine."

À la surprise de tous, l’équipe a découvert l’exact opposé de ce à quoi ils s’attendaient avec les critiques. Bear dit que les deux désordres "semblent être des images miroir l'un de l'autre". Une étude menée sur des souris atteintes de TSC a montré que les synapses présentaient trop peu de synthèse, ce qui signifie que plutôt que de s’améliorer avec un médicament inhibant le mGluR5, les animaux ont répondu à un médicament qui le stimule.

Traitements sur mesure

Selon la découverte de Bear, tous les cas de troubles du spectre autistique ne répondront pas au même type de traitement. Il dit:

"Cette étude a identifié un axe fonctionnel, et il sera important de savoir où se trouve un patient sur cet axe pour concevoir la thérapie qui sera efficace." Si vous souffrez d’un déficit de synthèse protéique, vous ne voulez pas inhiber le récepteur de neurotransmetteurs qui stimule la synthèse des protéines et vice versa. "

Il fait remarquer que cela ne devrait guère être surprenant, car les troubles comme le trouble bipolaire et la schizophrénie ont des origines si différentes. Il fait référence au développement de médicaments psychiatriques, qui a rencontré les mêmes problèmes.
Les chercheurs prévoient que, dans le cas de l'autisme, l'identification des causes profondes des troubles monogéniques peut les aider à trouver une solution au traitement d'autres formes d'autisme ayant des origines similaires.
Bear dit:

"Nous avons un énorme avantage de nous attaquer vraiment à ce qui ne va pas dans le cerveau dans ces maladies. Bien sûr, ce que nous aimerions faire, c’est d’abandonner ces rares causes connues de l’autisme, qui peuvent expliquer au plus 10% des cas d'autisme, dans l'autisme idiopathique - l'autisme de cause inconnue - et essayer d'avoir un espoir de choisir le traitement approprié pour ces personnes. "

À ce jour, il n'existe aucun test suffisamment efficace pour déterminer quels marqueurs génétiques un patient autiste pourrait avoir, mais les scientifiques pourraient potentiellement identifier les patients atteints de TSA qui répondent à quels médicaments et essayer ensuite d'identifier un biomarqueur chez ces patients. utilisé pour les futurs tests de diagnostic si les médicaments qui inhibent et / ou stimulent le mGluR5 sont approuvés.
Bear et son équipe étudient actuellement d’autres troubles monogéniques, tels que le syndrome d’Angelman et le syndrome de Rett, pour déterminer s’ils affectent également l’activité de mGluR5, en plus d’explorer plus en détail les étapes de la voie de synthèse mGluR5 / protéine.
Adapté d'une pièce écrite par Anne Trafton, bureau de presse du MIT
Écrit par Petra Rattue