Airway muscle-on-a-chip 'simule l'asthme chez l'homme'

Des chercheurs de l'université Harvard de Cambridge, au Massachusetts, ont mis au point un modèle qui, selon eux, simule avec précision la contraction musculaire des voies respiratoires chez l'homme, fournissant un outil permettant de tester de nouveaux médicaments pour traiter l'asthme.
Les chercheurs affirment que leur muscle des cellules respiratoires imite efficacement la contraction musculaire dans les voies respiratoires humaines, offrant un outil pour tester de nouveaux médicaments pour traiter l'asthme.
Crédit image: Wyss Institute et Harvard SEAS

L'équipe de recherche, dirigée par Alexander Peyton Nesmith, étudiant à la faculté d'ingénierie et des sciences appliquées de Harvard, publie les détails de leur création dans la revue. Lab sur une puce.

L'asthme affecte plus de 300 millions de personnes dans le monde et est responsable d'environ 250 000 décès chaque année. C'est également une cause majeure de visites à l'urgence et d'hospitalisation chez les enfants.

Il existe un certain nombre de médicaments qui peuvent aider les asthmatiques à gérer leur état, comme les corticostéroïdes inhalés et les bêta-agonistes. Mais selon les chercheurs, beaucoup de ces médicaments ont plus de 50 ans. Au cours des 30 dernières années, la Food and Drug Administration (FDA) n’a approuvé que deux nouveaux médicaments pour traiter l’asthme.

"Malheureusement, de nombreux patients restent résistants à ces traitements et courent un plus grand risque d'exacerbation", affirment les chercheurs. "Cela suggère un besoin émergent d'accélérer le pipeline pour la découverte et la validation des médicaments pour voies respiratoires."

Nesmith et son équipe notent cependant que trouver de nouveaux traitements pour l'asthme est difficile. Les nouveaux médicaments candidats sont généralement testés sur des modèles animaux, mais ces modèles peuvent ne pas imiter les réponses humaines, de sorte que les médicaments échouent souvent lors des essais cliniques. De plus, comme la maladie est spécifique à chaque patient, les traitements qui fonctionnent pour un individu peuvent ne pas nécessairement fonctionner pour un autre.

"Par conséquent," les chercheurs disent, "nous avons cherché à développer un modèle robuste, fonctionnel, pertinent pour l'homme, pouvant être utilisé pour le dépistage de nouveaux traitements contre l'asthme."

Une «méthode simple, fiable et directe» pour mesurer la réponse humaine aux déclencheurs de l'asthme

Les voies respiratoires humaines sont composées de couches de muscle lisse qui se contractent et se relâchent pour diminuer, puis augmentent leur diamètre.

Faits en bref sur l'asthme aux États-Unis

• L'asthme affecte 1 personne sur 12 aux États-Unis
• En 2008, plus de 50% des asthmatiques ont eu une crise d'asthme
• Entre 2008 et 2010, la prévalence de l'asthme était plus élevée chez les enfants que chez les adultes.

En savoir plus sur l'asthme

L'équipe a construit ce qu'elle décrit comme une "puce musculaire des voies respiratoires" montée sur un substrat de verre.

La puce est constituée de couches minces musculaires lisses bronchiques humaines. Celles-ci consistent en une couche inférieure de polymère élastique polydiméthylsiloxane (PDMS) et une couche supérieure de muscle lisse bronchique modifié. "Lorsque la couche musculaire se contracte, le FMC se plie, réduisant le rayon de courbure du tissu", expliquent les chercheurs.

Pour tester l'efficacité du modèle, ils ont introduit une protéine appelée interleukine-13 (IL-13), que l'on trouve couramment dans les voies respiratoires des patients asthmatiques. Il est connu pour déclencher la réponse du muscle lisse aux allergènes. L'équipe a ensuite ajouté un neurotransmetteur appelé acétylcholine, qui provoque une contraction du muscle lisse, induisant une réaction allergique.

Ils ont constaté que de fortes doses d'acétylcholine provoquaient une hyperconcentration du muscle des voies respiratoires. Lorsque l’équipe a introduit des bêta-agonistes dans la puce - utilisée dans les inhalateurs pour réduire l’inflammation des voies respiratoires - le muscle des voies aériennes s’est détendu.

Les chercheurs notent qu'ils ont pu mesurer le stress contractile du tissu musculaire en réponse à différentes doses de médicament. «Notre puce offre un moyen simple, fiable et direct de mesurer les réactions humaines à un déclencheur d’asthme», explique M. Nesmith.

Recherche des réponses cellulaires et protéiques à l'IL-13

Selon les chercheurs, l'épaississement du muscle lisse bronchique dans la paroi des voies respiratoires est une caractéristique structurelle de l'asthme, entraînant un rétrécissement des voies respiratoires. En utilisant la puce musculaire des voies respiratoires, l'équipe a voulu voir si l'IL-13 induisait une telle réponse au niveau cellulaire.

Ils ont constaté que l'IL-13 provoquait un élargissement des cellules musculaires lisses et, en outre, modifiait l'organisation des fibres d'actine dans ces cellules, composants cellulaires jouant un rôle dans la contraction musculaire.

L'équipe a ensuite voulu voir comment l'IL-13 modifiait l'expression des protéines RhoA. Des recherches antérieures ont montré que ces protéines sont impliquées dans la régulation de la contraction des muscles bronchiques lisses, mais le mécanisme sous-jacent est inconnu.

Après avoir introduit un médicament qui cible la voie RhoA, appelé HA1077, les chercheurs ont découvert que le tissu de la puce exposée à l'IL-13 était moins sensible aux déclencheurs d'asthme. "Ce résultat indique que HA1077 diminue le tonus basal de notre tissu musculaire lisse bronchique modifié et empêche l'hypercontraction", explique l'équipe.

Des recherches plus approfondies ont révélé que le HA1077 associé à un médicament contre l'asthme, l'isoprotérénol, était déjà plus efficace pour réduire la réponse aux déclencheurs de l'asthme que l'isoprotérénol seul. Cela signifie que la puce musculaire des voies respiratoires s'est déjà révélée prometteuse pour identifier un nouveau traitement potentiel de l'asthme.

À propos de la création de l'équipe, Donald Ingber, professeur ou bioingénieur à la faculté d'ingénierie et des sciences appliquées de Harvard et directeur fondateur du Wyss Institute de l'université, a déclaré:

"L'asthme est l'une des principales raisons des voyages à l'urgence, en particulier pour les enfants, et une grande partie de la population asthmatique ne répond pas aux traitements actuellement disponibles.

Le muscle sur puce des voies respiratoires constitue un nouvel outil important et passionnant pour la découverte de nouveaux agents thérapeutiques. "

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