Cible de traitement de la SLA trouvée avec l'aide de la levure

Avec l’aide de la levure de boulanger, un minuscule organisme unicellulaire, des scientifiques américains ont déclaré avoir trouvé une «fissure dans l’armure» de la maladie incurable actuelle, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig. Ils suggèrent que leur découverte offre une nouvelle cible pour les thérapies, apportant un nouvel espoir aux patients atteints d'un désordre dévastateur qui les empêche de bouger, de parler et finalement de respirer.
Les chercheurs écrivent sur leur découverte dans le numéro en ligne du 28 octobre de Génétique de la nature.
Co-auteur principal, Aaron Gitler est professeur associé au département de génétique de la faculté de médecine de l'Université Stanford en Californie. Il dit dans un communiqué de presse:
"Même si la levure et l'homme sont séparés par un milliard d'années d'évolution, nous avons pu utiliser le pouvoir de la génétique de la levure pour identifier une cible potentielle de médicament inattendue pour la SLA."

Amas de protéines

De nombreux troubles comme la SLA, la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, qui détruisent progressivement le cerveau, montrent un type particulier d'agglutination ou de repliement des protéines dans le cytoplasme des cellules cérébrales ou des neurones (le cytoplasme étant le gel interne des différentes cellules). On pense que l'agglutination ou le repliement des protéines sont responsables de la maladie.

"Nous essayons de comprendre pourquoi ces protéines s'agrègent dans les neurones du cerveau et de la moelle épinière, et que se passe-t-il lorsqu'elles le font", explique Gitler.
Bien que la cause de la SLA ne soit pas claire, des études récentes suggèrent qu'une protéine de liaison à l'ARN appelée TDP-43 pourrait jouer un rôle. Chez de nombreuses personnes atteintes de la SLA, la protéine forme des amas à l'intérieur des neurones de la moelle épinière et certaines personnes atteintes de la SLA présentent également des mutations dans cette protéine.

La valeur d'un modèle de levure

Les travaux antérieurs de Gitler et d’un autre auteur de l’étude, Robert Farese Jr, un chercheur principal des instituts Gladstone à San Francisco, en Californie, montrent il est possible d'imiter l'ALS dans la levure en exprimant le TDP-43 à des niveaux plus élevés que la normale: le résultat est que la protéine forme des amas mortels dans le cytoplasme des cellules de levure.
Gitler explique la valeur du modèle de la levure:
"Chez l'homme, la progression de la maladie peut prendre des années avant que des symptômes ne se manifestent. Mais chez la levure, nous voyons des protéines s'agglomérer dans le cytoplasme en deux jours et les cellules commencent rapidement à mourir."
Ayant mis au point le modèle de levure, Gitler et Farese ont décidé de voir si le changement du comportement de certaines des autres protéines de la cellule pourrait protéger les cellules de levure des dommages liés à l'agglutination.

Ce qu'ils ont trouvé

Après avoir bricolé diverses protéines dans les cellules de levure, les chercheurs ont finalement constaté que le blocage de la production d'une protéine appelée Dbr1, une enzyme impliquée dans le traitement de l'ARN, empêchait l'agglutination résultant de la surexpression du TDP-43. existence.
Farese affirme avoir procédé à leurs recherches de manière systématique: ils n’ont fait aucune hypothèse préalable sur la manière dont le TDP-43 endommage les cellules, mais «ont filtré le génome de la levure pour trouver des gènes susceptibles d’empêcher la toxicité».
Il dit que son laboratoire et le laboratoire de Gitler sont arrivés à la même conclusion concernant Dbr1 de manière indépendante.
Ils ont ensuite testé et prouvé le blocage du Dbr1 en répétant les résultats obtenus dans des cellules nerveuses humaines cultivées en laboratoire et dans des neurones de rat surexprimant le TDP-43.

Nettoyage de l'excès de TDP-43

Les chercheurs ont constaté que le blocage de Dbr1 provoquait une accumulation de "lémos" dans le cytoplasme. Ce sont des "boucles" indésirables d'ARN laissées par l'ADN codant dans des protéines. Dbr1 ouvre les boucles pour faciliter le nettoyage et le recyclage des outils de nettoyage cellulaires.
Le blocage de Dbr1 provoque l'accumulation de lariats non coupés, qui semblent absorber l'excédent de TDP-43 pour ne pas former de mottes. Les chercheurs ont prouvé que c'était le cas en créant des lariats avec un site de liaison pour une protéine de suivi fluorescente.
Le premier auteur, Maria Armakola, également du département de génétique de la faculté de médecine de Stanford, affirme que le TDP-43 reste normalement dans le noyau, mais dans les cellules malades, il se rassemble dans le cytoplasme et forme des amas.
"Nous avons mis au point une nouvelle façon de localiser ces lômes dans des cellules vivantes et nous avons vu que lorsque Dbr1 est manquant, les lômes agissent comme un puits pour séquestrer le TDP- 43," elle explique.

Cibles de traitement

Les chercheurs ne savent pas exactement ce qui fait que les cellules meurent dans la SLA: est-ce parce que le TDP-43 défectueux tire des molécules d'ARN essentielles qui devraient être occupées à lire l'ADN pour en faire des protéines dans le cytoplasme? le TDP-43 défectueux ne fonctionne pas comme il se doit, qui consiste à se lier à l'ARN dans le noyau? Peut-être que c'est un peu des deux, suggèrent-ils.
Quoi qu’il en soit, en raison des résultats prometteurs des expériences sur les levures, les cellules humaines et les rongeurs, les chercheurs recommandent que davantage d’études étudient le potentiel de le blocage de Dbr1, ou la création de lariats artificiels pour piéger le TDP-43 défectueux, en tant que cible potentielle de médicaments pour traiter la SLA.
Armakola dit qu'ils veulent maintenant regarder ce qui se passe quand on bloque Dbr1 dans les mouches, les vers et les rongeurs.
"Nous sommes également intéressés par l’identification des inhibiteurs à petites molécules de Dbr1", ajoute-t-elle.
Écrit par Catharine Paddock PhD