Maladie d'Alzheimer: les scientifiques se rapprochent de la façon dont cela commence et de la manière de l'arrêter

Les scientifiques ont identifié une séquence d'événements impliquant des cellules immunitaires et des protéines qui deviennent anormales dans la maladie d'Alzheimer. Ils suggèrent que cela pourrait être le point de départ du trouble de la fonte du cerveau et ils identifient deux protéines qui pourraient servir de cibles médicamenteuses pour arrêter ou même inverser ses symptômes.
Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont identifié des événements spécifiques qui déclenchent et conduisent la maladie d'Alzheimer. Cette connaissance pourrait être utilisée pour aider à trouver un remède.

La maladie d'Alzheimer est une maladie progressive qui attaque le cerveau. C'est la cause la plus fréquente de démence, qui diminue progressivement la capacité des personnes à se souvenir, à penser, à mener une conversation et à mener une vie indépendante.

Environ 47 millions de personnes dans le monde vivent avec la démence, dont environ 65% seraient atteintes de la maladie d'Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer est la sixième cause de décès aux États-Unis. C'est la seule cause de décès dans les 10 principales causes principales qui ne peuvent être guéries, empêchées ou même ralenties.

En raison du nombre croissant de personnes âgées aux États-Unis, le taux de la maladie d’Alzheimer augmente rapidement. Aujourd'hui, on estime que 5,5 millions de personnes aux États-Unis sont atteintes de la maladie. Ce nombre pourrait atteindre 16 millions d'ici 2050.

Cellules immunitaires, protéines amyloïdes et tau

Les cerveaux des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer contiennent un grand nombre de cellules immunitaires activées ainsi que des dépôts anormaux de deux protéines appelées bêta-amyloïde et tau. Cependant, la manière dont ces facteurs se combinent pour déclencher et déclencher la maladie est quelque peu mystérieuse.

Dans le journal Rapports de celluleDes chercheurs de l'Université de Caroline du Nord (UNC) à Chapel Hill décrivent comment la bêta-amyloïde déclenche l'inflammation des cellules immunitaires qui endommagent les neurones et comment ces dommages entraînent des formations de billes remplies de tau anormal.

Todd Cohen, Ph.D., responsable de l’étude, professeur adjoint de neurologie à l’UNC, a déclaré: «Il est intéressant de constater que nous avons pu observer la protéine tau, la principale protéine d’Alzheimer, à l’intérieur de ces structures perlées.

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Il dit que le fait d'empêcher les structures perlées de se former pourrait être un moyen de donner aux gens des neurones plus sains et plus résistants à la maladie d'Alzheimer.

L'équipe a également identifié deux protéines - MMP-9 et HDAC6 - qui semblent favoriser la séquence d'événements conduisant à la formation des billes. Ils suggèrent que le ciblage des protéines pourrait être un moyen de ralentir ou même de prévenir la maladie d'Alzheimer.

«Gonflement en forme de perle»

Les chercheurs ont commencé l'enquête en exposant les cellules immunitaires à une forme de bêta-amyloïde appelée oligomère, un complexe moléculaire constitué de minuscules grappes de la protéine. On pense que cette forme de bêta-amyloïde est celle qui cause le plus de dommages aux cellules du cerveau.

Lorsqu'ils ont examiné le liquide entourant les cellules immunitaires, les chercheurs ont remarqué que ce liquide ressemblait au liquide entourant les cellules immunitaires du cerveau. Il était rempli de protéines qui provoquent une inflammation.

Lorsqu'ils ont ajouté le liquide à des cultures de neurones corticaux humains, l'équipe a découvert que des "gonflements" ressemblant à des perles commençaient bientôt à se développer le long des axones et des dendrites des cellules cérébrales. Les axones et les dendrites sont importants pour la communication de cellule à cellule dans le cerveau.

Les scientifiques ont remarqué ces "billes neuritiques" dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et ont suggéré qu'ils sont un signe précoce de lésions neuronales. Mais il n’a pas été clair ce qu’ils avaient à faire avec une tau anormale ou s’ils conduisaient à la maladie d’Alzheimer.

Lorsqu'ils ont examiné les billes neuritiques, le professeur Cohen et ses collègues ont constaté qu'ils étaient constitués d'accumulations de tau anormales, mais que la forme était différente de celle normalement détectée dans la maladie d'Alzheimer. En outre, il ne serait pas détectable avec les outils que les scientifiques utilisent normalement.

Tau se détache des microtubules

Les chercheurs suggèrent que la forme différente de tau dans les billes neuritiques pourrait être la cause de son devenir anormal dans la maladie d'Alzheimer.

Les formes normales de la protéine tau supportent les microtubules, qui sont les structures parallèles longues et parallèles qui transportent les molécules d'information le long des axones et des dendrites.

Cependant, dans la maladie d'Alzheimer, les protéines tau se détachent des microtubules et forment à la place des amas de longs enchevêtrements filiformes. Bien qu'il ne soit pas clair si les enchevêtrements eux-mêmes causent des dommages, les chercheurs ont suggéré que les microtubules étant dénudés de la protéine tau, ils perdent leur capacité à transporter des molécules d'information.

Les chercheurs suggèrent que la présence anormale de tau dans les billes neuritiques pourrait être le point de départ du rôle des protéines dans la maladie d'Alzheimer.

Ils ont également trouvé des niveaux élevés de calcium dans les billes neuritiques. On sait que trop de calcium nuit aux cellules du cerveau et il est généralement présent à des niveaux élevés dans les neurones des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Le professeur Cohen dit qu’ils croient que la cascade d’événements suivant les réactions inflammatoires «inonde le neurone de calcium». L'augmentation du calcium provoque la transformation de la forme tau dans une forme anormale.

"Cela conduit probablement à un effet boule de neige", explique le professeur Cohen, "la tau se détache des microtubules et est trafiquée dans tout le neurone, aboutissant à ces perles. Une des possibilités est que ces perles comme les agrégats de tau vont éventuellement émerger, ce qui est la marque de la maladie d'Alzheimer. "

Cibles de médicaments

Des recherches plus approfondies ont révélé qu'une protéine clé appelée MMP-9 pourrait être une molécule de déclenchement de la cascade d'événements qui entraîne un afflux de calcium et des perles neuritiques.

"La MMP-9 est une protéine inflammatoire qui s'est avérée élevée dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer", explique le professeur Cohen.

Lui et ses collègues ont également identifié une autre protéine appelée HDAC6, qui se déplace de l'intérieur des neurones et s'accumule dans les billes.

Les scientifiques pensent que le HDAC6 trouve normalement des protéines indésirables dans les cellules et les transporte pour les éliminer. Mais lorsque l'équipe a bloqué HDAC6, cela a presque complètement empêché la formation de billes neuritiques.

Les développeurs de médicaments testent déjà les inhibiteurs de HDAC6 et leurs résultats sont prometteurs, bien que leur fonctionnement ne soit pas bien compris.

Le professeur Cohen suggère que leurs découvertes pourraient aider à expliquer pourquoi les inhibiteurs de HDAC6 sont si prometteurs et pensent qu’ils pourraient également aider à «informer le développement d’autres types d’inhibiteurs qui affectent cette cascade, en particulier ceux qui pourraient avoir un impact sur les processus cognitifs. "

Les résultats, ainsi que l’idée de bloquer HDAC6 et MMP-9, peuvent également avoir des implications pour d’autres maladies neurodégénératives caractérisées par des perles neuritiques. L'effet perlant a également été observé après un traumatisme crânien et même dans des cerveaux en bonne santé. Peut-être est-ce un mécanisme précoce dans le déclin cognitif, suggère le professeur Cohen.

Lorsque l'équipe a examiné des souris âgées, elles ont trouvé des billes neuritiques remplies de tau. Ils ont également constaté qu'ils pouvaient induire la formation de billes en déclenchant la neuroinflammation chez des souris plus jeunes.

Les chercheurs travaillent déjà sur un modèle de souris pour confirmer et approfondir la cascade "d'amyloïde à l'inflammation à tau" qu'ils ont identifiée.

"Si nous pouvons démontrer cette cascade chez une souris de type sauvage, nous pourrons alors étudier les thérapies contre la maladie d'Alzheimer et les tests sur des souris de laboratoire ordinaires sans recourir au génie génétique artificiel utilisé dans les modèles de souris Alzheimer traditionnels."

Todd Cohen