Percée dans la «modification» de l'ADN des maladies mitochondriales

Des chercheurs de l’Institut Salk d’études biologiques de La Jolla, en Californie, signalent pour la première fois le succès de l’utilisation de la technologie d’édition de gènes pour prévenir le transfert de plusieurs maladies mitochondriales chez les souris femelles.
Les mitochondries génèrent la majorité de l'énergie utilisée par les cellules, chaque cellule contenant entre 1 000 et 100 000 copies d'ADN mitochondrial.

Les mitochondries génèrent la majorité de l'énergie utilisée par les cellules, chaque cellule contenant entre 1 000 et 100 000 copies d'ADN mitochondrial. L'ADN mitochondrial est transmis exclusivement par héritage maternel.

Les maladies mitochondriales sont héritées de la mère et provoquent une variété de conditions sévères qui ne sont actuellement pas guéries. Chez les patients atteints de ces maladies, l'ADN mitochondrial muté et normal est généralement mélangé dans des cellules. Si le patient présente un pourcentage élevé d'ADN mitochondrial muté, cela peut entraîner une défaillance des organes et de graves problèmes de santé, notamment des convulsions, une démence, le diabète, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, une perte de vision et la surdité.

Le dépistage génétique des embryons peut réduire partiellement le risque de transmission des maladies mitochondriales de la mère à l’enfant, mais les options thérapeutiques sont limitées.

La thérapie de remplacement mitochondriale, une nouvelle technique dans laquelle des mitochondries saines sont fournies par un donneur, est actuellement en cours d'évaluation aux États-Unis. Cependant, cette approche est controversée et, comme elle repose sur la combinaison du matériel génétique de trois personnes différentes, il y a eu toute une série d'objections éthiques, médicales et de sécurité.

Technique de montage «plus sûre, plus simple et plus éthique» que la thérapie de remplacement mitochondriale

L'équipe de l'institut Salk a testé une approche alternative dans un modèle de souris, qui consiste à éditer l'ADN muté à l'aide d'enzymes appelées endonucléases de restriction et nucléases effectrices de type activateur de transcription (TALEN).

L'approche testée par l'équipe Salk ne nécessitant pas d'ADN du donneur, les chercheurs pensent que la technique de modification génétique est plus sûre, plus simple et plus éthique que la thérapie de remplacement mitochondriale. Les enzymes sont conçues pour trouver des séquences d'ADN mutées spécifiques et réaliser une incision précise qui détruit l'ADN muté, tout en laissant intact l'ADN mitochondrial normal.

"Cette technique est basée sur une injection unique d'ARNm dans les ovocytes ou les embryons précoces d'une mère et pourrait donc être facilement implémentée dans des cliniques de FIV (fécondation in vitro) à travers le monde", explique Juan Carlos Izpisua Belmonte, auteur principal de l'étude. pour les études biologiques.

"Puisque les mutations dans l'ADN mitochondrial ont également été impliquées dans les troubles neurodégénératifs, le cancer et le vieillissement, notre technologie pourrait avoir de vastes implications cliniques pour prévenir la transmission de mutations provoquant des maladies aux générations futures", explique Belmonte.

L'équipe a utilisé un modèle de souris portant deux types différents d'ADN mitochondrial. Les TALEN et les endonucléases de restriction ont été conçus pour chasser et détruire un seul de ces types d'ADN mitochondrial dans les ?ufs de souris.

Des ?ufs fécondés provenant des souris ont été injectés avec les enzymes. Les auteurs ont rapporté que les niveaux de l'ADN ciblé ont été réduits avec succès, tandis que l'ADN mitochondrial sain n'était pas affecté. Les embryons de souris ont été transférés à des souris femelles où ils se sont développés normalement et ont donné lieu à des ratons sains avec de faibles niveaux d'ADN mitochondrial ciblé.

Qui plus est, ces chiots ont par la suite donné naissance à une progéniture en bonne santé, qui présentait également de faibles niveaux d'ADN ciblé, ce qui prouve qu'il s'agit d'une approche viable pour prévenir la transmission transgénérationnelle des maladies mitochondriales.

L'approche a réussi à réduire les niveaux d'ADN mitochondrial humain muté

Ensuite, l'équipe a testé des TALEN conçus pour cibler des mutations d'ADN mitochondrial humain connues pour causer deux troubles - la neuropathie optique héréditaire et la dystonie (LHOND) de Leber et la faiblesse musculaire neurogène, l'ataxie et la rétinite pigmentaire (NARP).

Les chercheurs ont testé les TALEN en utilisant des ?ufs de souris contenant du matériel génétique provenant de patients humains. Là encore, la technique a entraîné une réduction significative de l'ADN muté.

Belmonte estime que l'approche de son équipe permettra de réduire le pourcentage d'ADN mitochondrial muté au-dessous du seuil de maladie chez l'homme:

"A notre avis, en raison des centaines de milliers de copies d’ADN mitochondrial présentes dans les ?ufs humains et du fait que les cassures double-brin dans l’ADN mitochondrial entraînent généralement l’élimination de ces molécules, nous pensons que l’élimination sélective des mutations mitochondriales L'ADN dans la lignée germinale pourrait être plus sûr que l'édition du génome nucléaire et pourrait donc constituer un point de départ pour l'étude et l'utilisation de ces nouvelles technologies dans les embryons humains. "

Avant le début des essais cliniques, la sécurité et l'efficacité de la méthode doivent être évaluées dans les ?ufs de patients humains atteints de maladies mitochondriales. L'équipe affirme qu'ils obtiendront de tels oeufs à partir du stock excédentaire d'?ufs provenant de cliniques de FIV données par des patients à des fins de recherche.

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