Les indices de résistance au choléra révélés dans l'étude du génome

En utilisant une nouvelle approche, les scientifiques ont identifié des facteurs génétiques pouvant expliquer pourquoi certaines personnes sont plus sensibles au choléra et d'autres moins. Ils ont recherché les génomes de personnes vivant dans une région où le choléra est endémique depuis des siècles et ont trouvé des signes de pression de sélection naturelle possible dans certaines parties de l'ADN liées à la régulation de l'eau et à la fonction immunitaire.

L’équipe internationale, composée d’enquêteurs du Massachusetts General Hospital (MGH), du Broad Institute of MIT et de Harvard aux États-Unis, et du Centre international de recherche sur les maladies diarrhéiques au Bangladesh, écrit sur leur travail dans un récent numéro en ligne de Médecine translationnelle des sciences.

Le choléra touche 3 à 5 millions de personnes dans le monde chaque année et tue plus de 100 000 personnes.

Le delta du Gange abrite depuis des siècles une population qui a connu le choléra ou une maladie ressemblant au choléra et la plupart des épidémies mondiales récentes causées par une souche de la bactérie. Vibrio cholerae, y sont originaires.

La bactérie pénètre dans l'organisme par l'eau ou les aliments contaminés. Quand il atteint l'intestin grêle, il libère une protéine toxique qui se lie à la muqueuse intestinale, provoquant une diarrhée grave et un risque de mort par déshydratation.

Les chercheurs suggèrent que la rareté relative du groupe sanguin O chez les habitants du delta du Gange pourrait constituer une "empreinte" potentielle de l'impact génétique de la maladie. Les personnes du groupe sanguin O sont plus sensibles au choléra sévère.

Ils se sont demandés si la persistance du choléra dans la région avait exercé une pression évolutive ou "de sélection naturelle" sur la population: les personnes ayant des variantes génétiques les aidant à résister à l'infection seraient plus susceptibles de survivre à l'âge adulte, d'avoir des enfants et aux générations futures.

Dans un communiqué, Regina LaRocque, co-auteure principale de la Division des maladies infectieuses de l'HGM, déclare:

"Nous avons cherché à comprendre le choléra en étudiant la génétique d'une population qui a été touchée par la maladie pendant des siècles - des personnes dans le delta du Gange au Bangladesh."

L'étude se compose de deux parties. Dans la première partie, l'équipe a utilisé une méthode appelée Composite of Multiple Signals (CMS) pour analyser les génomes de 126 personnes du delta du Gange. Ils ont recherché des modèles qui pourraient indiquer que certains segments d'ADN ont augmenté sous la pression de la sélection naturelle.

Ils ont localisé 305 régions potentielles, dont plusieurs traitent de deux fonctions liées à la réponse du corps au choléra.

L'une des fonctions consiste à réguler l'eau qui traverse les cellules de l'intestin. Les gènes affectés codent pour les canaux potassiques qui contrôlent un processus impliquant la décharge de chlorure, ce qui conduit aux grandes quantités d'eau présentes dans les diarrhées sévères.

L'autre fonction affecte une voie de signalisation impliquée à la fois dans le système immunitaire inné et dans le maintien de la muqueuse intestinale.

Dans la deuxième partie de l’étude, l’équipe a comparé les génomes de deux groupes de personnes du delta du Gange. Un groupe était composé de 105 patients ayant contracté le choléra, et l'autre groupe était composé de 167 personnes qui ne l'avaient pas contracté, malgré le contact avec des personnes atteintes de la maladie chez elles.

Ils ont découvert que le segment d'ADN le plus fortement lié à la sensibilité au choléra était l'un des domaines que le scanner de la CMS avait précédemment proposé comme étant soumis à une pression sélective de l'agent pathogène.

Les gènes de cette partie du génome sont impliqués dans une voie de signalisation du système immunitaire inné. Dans une étude antérieure, l'équipe avait déjà montré que cette même voie était activée par la toxine du choléra. Cette dernière étude a mis en évidence quelques gènes supplémentaires dans cette voie.

Les chercheurs affirment que des efforts supplémentaires sont nécessaires pour déterminer comment le système immunitaire réagit au choléra et ils espèrent que cela permettra d'améliorer les vaccins.

Les personnes atteintes du groupe sanguin O sont moins protégées par les vaccins actuels contre le choléra.

"Comprendre la biologie de base d'une maladie est fondamental pour réaliser des progrès cliniquement pertinents dans le traitement. Notre laboratoire travaille actuellement sur de nouvelles études de la réponse immunitaire innée au choléra et nous pensons que ce travail sera très pertinent pour développer des vaccins améliorés" LaRocque.

L'équipe suggère que leur nouvelle approche pourrait également être utilisée pour identifier les facteurs génétiques qui affectent la sensibilité et la résistance à d'autres maladies.

LaRocque dit que cette étude n'est que le début:

"Nos découvertes ne sont qu'un premier pas, mais elles démontrent comment combiner l'histoire ancienne avec l'impact actuel d'une maladie infectieuse peut être un moyen puissant d'identifier les gènes humains qui sont importants pour l'évolution de la maladie."

Des subventions des Instituts nationaux de la santé (NIH), du Howard Hughes Medical Institute, de l'American Cancer Society et de la Packard Foundation, ainsi qu'un prix d'excellence distingué MGH Claflin ont contribué au financement de l'étude.

En 2011, des scientifiques ont signalé avoir trouvé un lien entre les épidémies de choléra et l'augmentation du débit des cours d'eau. Le Gange était l'une des rivières étudiées.

Écrit par Catharine Paddock PhD