Démence: une étude aide à comprendre la cause de la mort des cellules cérébrales

La démence découle de la mort des cellules du cerveau, ce qui peut entraîner un déclin de l'apprentissage, de la mémoire et d'autres fonctions cognitives, mais ce qui déclenche précisément ce processus n'est pas clair. Maintenant, une nouvelle étude aide à faire la lumière.
Les chercheurs ont mis en lumière la cause de la mort des cellules cérébrales dans la démence.

Les chercheurs ont découvert que l'absence d'histone déméthylase 1 (LSD1), un gène spécifique de la lysine, déclenche la mort des cellules cérébrales, entraînant des anomalies cognitives comparables à celles observées chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et de démence frontotemporale.

Le coauteur de l'étude, David Katz, Ph.D., et ses collègues ont récemment publié leurs conclusions dans la revue. Communications Nature.

La maladie d'Alzheimer est la forme la plus courante de démence, représentant environ 60 à 80% des cas. Aux États-Unis, environ 5,5 millions d’adultes sont atteints, dont environ 5,3 millions de personnes âgées de 65 ans et plus.

Dans la maladie d'Alzheimer, la mort des cellules cérébrales a été en partie attribuée à une protéine appelée tau. Cette protéine peut former des "n?uds" qui interfèrent avec le système de transport des cellules nerveuses, les empêchant de recevoir les nutriments dont ils ont besoin pour survivre.

La DFT est une forme de démence plus rare caractérisée par une perte de cellules nerveuses dans les lobes frontaux du cerveau. Cela peut entraîner des changements de personnalité et des problèmes de mobilité, ainsi que des problèmes de compétences linguistiques, d'expression orale et écrite.

On estime qu’environ 50 000 à 60 000 personnes aux États-Unis vivent avec l’une des deux formes principales de FTD: une variante du comportement, une démence frontotemporale ou une aphasie progressive primaire.

Comme dans le cas de la maladie d'Alzheimer, la perte de cellules nerveuses chez les DFT a été attribuée, en partie, à l'accumulation de tau. La condition a également été liée à l'accumulation d'une protéine appelée TDP43.

La nouvelle étude du Dr Katz et de ses collègues nous permet de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la mort des cellules nerveuses dans la maladie d’Alzheimer et les DFT, après avoir découvert un rôle crucial pour le LSD1, également appelé KDM1A.

Perte de LSD1 liée à la maladie d'Alzheimer, FTD

Pour leur étude, l'équipe a supprimé le gène LSD1 chez des souris adultes. Leur objectif initial était de déterminer si le gène est impliqué ou non dans la production de spermatozoïdes, après qu'une étude précédente avait révélé que le LSD1 était important dans le développement embryonnaire précoce.

Leurs recherches ont pris une autre direction. L'équipe a constaté que la suppression de LSD1 chez les rongeurs provoquait la mort des cellules nerveuses dans l'hippocampe et le cortex cérébral de leur cerveau, entraînant une paralysie et des déficits d'apprentissage et de mémoire.

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Après des recherches plus approfondies, les chercheurs ont découvert que l'activité génique dans le cerveau de ces souris était associée à des altérations du métabolisme cellulaire, de la signalisation cellulaire et de l'inflammation, similaires à celles observées chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et de FTD.

Fait intéressant, cependant, les souris déficientes en LSD1 ne présentaient aucun signe d'accumulation de tau ou de TDP43 dans leur cerveau.

"Chez ces souris", note le Dr Katz, "nous sautons les protéines agrégées, qui sont généralement considérées comme les déclencheurs de la démence, et vont directement aux effets en aval."

Comment LSD1 pourrait-il provoquer la mort des cellules cérébrales?

Ensuite, les chercheurs ont analysé des échantillons de tissus cérébraux de patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie.

Ils ont été surpris de constater que le LSD1 s'était accru dans les enchevêtrements tau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les agrégats TDP43 des patients atteints de FTD.

"Dans les deux maladies, la protéine LSD1 était localement localisée dans le cytoplasme, avec ces pathologies", explique le Dr Katz.

"Depuis que LSD1 est normalement localisé dans le noyau", explique le Dr Allan Levey - directeur du centre de recherche sur la maladie d'Alzheimer à l'université Emory à Atlanta, GA - "ces résultats ont fourni des indices sur la manière dont neurodégénérescence sélective que nous avons observée chez les souris déficientes en LSD1, dans les mêmes régions corticales et hippocampiques connues pour être vulnérables dans ces deux maladies neurodégénératives humaines distinctes. "

Pris ensemble, les chercheurs disent que leurs résultats "indiquent un lien potentiel entre la perte de LSD1 et ces cas de démence humaine."

L'équipe croit également que le LSD1 est nécessaire pour supprimer toute autre activité génétique potentiellement nocive. Ils spéculent qu'une accumulation d'agrégats de protéines dans les cellules nerveuses amène LSD1 à être caché dans le cytoplasme, ce qui l'empêche de faire son travail.

"Normalement", expliquent les auteurs, "LSD1 maintient des neurones différenciés en phase terminale, et empêche l'activation de voies neurodégénératives communes, en réprimant continuellement la transcription de gènes inappropriés."

"En conséquence, l'inhibition de LSD1 par les agrégats pathologiques dans les neurones vieillissants de la maladie d'Alzheimer et du cerveau FTD crée une situation où les neurones sont soumis à une attaque de processus préjudiciables.

Dans des études futures, l'équipe prévoit de mieux comprendre le rôle du LSD1 dans la maladie d'Alzheimer et le FTD, et souhaite tester si les composés qui stimulent la fonction du LSD1 pourraient aider à traiter ces démences.