Pliage d'ADN important pour la compréhension du génome

En 2003, les scientifiques ont achevé la cartographie du génome humain - ils ont déterminé la séquence complète des lettres génétiques qui constituent notre ADN. Cependant, nous savons maintenant que la carte de séquençage n'explique que partiellement le fonctionnement du génome et que la manière dont l'ADN est plié et emballé pour former des chromosomes est également importante.
Les chercheurs ont examiné en détail comment l'ADN de souris entier était replié en chromosomes et quelles régions interagissaient de préférence.

Au cours de la dernière décennie, les études de l'architecture spatiale des chromosomes révèlent qu'elles sont divisées en "domaines topologiques" - des sections d'ADN qui sont plus souvent en contact les unes avec les autres que leurs voisines dans la carte de séquence du génome.

Par exemple, imaginez la carte de séquence de l'ADN comme un long collier de perles. Lorsque vous enroulez le collier autour de votre main, certaines perles éloignées le long du collier se rapprochent.

Il devient évident que le pliage et l'emballage de l'ADN en chromosomes pour s'adapter au noyau d'une cellule ne sont pas seulement une question d'efficacité. Les chromosomes sont des complexes hautement structurés d'ADN et de protéines organisés pour permettre l'accès à l'expression génique et au traitement de l'ADN.

Maintenant, un nouveau journal publié dans la revue Biologie des systèmes moléculaires rapporte comment une équipe internationale a produit des cartes 3D complètes de l'organisation spatiale du génome de la souris, des cellules souches embryonnaires aux neurones entièrement développés.

Les scientifiques d'Allemagne, d'Italie, du Canada et du Royaume-Uni estiment que ces cartes aideront à identifier les gènes impliqués dans les maladies héréditaires.

Les cartes 3D du génome de la souris montrent une interaction entre les domaines

La responsable de l'étude, Ana Pombo, professeure au centre Max Delbrück de Berlin-Buch en Allemagne, où elle dirige un groupe étudiant la relation entre l'activité des gènes et le repliement de l'ADN, explique l'importance de l'organisation 3D de l'ADN:

"Le repliement spatial complexe de l’ADN des chromosomes contrôle l’activité des gènes."

Le génome de la souris comprend 20 paires de chromosomes, chacune emballée de manière hautement ordonnée dans le noyau de chaque cellule.

Avant la nouvelle étude, la connaissance de l'architecture du génome de la souris était limitée à la structure spatiale dans et autour des domaines topologiques. Mais cela n’explique pas comment les domaines interagissent les uns avec les autres et si ces interactions sont importantes pour la fonction des gènes, notent les chercheurs.

Pour leur étude, l'équipe a examiné en détail comment l'ADN de souris entier est plié dans les chromosomes et quelles régions interagissent de préférence.

En tant que modèle, ils ont étudié le développement du neurone de la souris, depuis ses débuts en tant que cellule souche embryonnaire, jusqu’au stade final de neurone différencié.

Pour chacune de ces étapes du développement cellulaire, ils ont analysé des cartes d'interaction - appelées cartes "données Hi-C" - qui montrent quelles régions d'ADN plié sont en contact les unes avec les autres à l'intérieur de chaque chromosome.

"Les régions ayant des propriétés fonctionnelles similaires se contactent"

En utilisant l'approche des données Hi-C, l'équipe a construit une matrice de contacts pour chacun des 20 chromosomes dans les trois stades cellulaires du neurone de la souris.

Les résultats révèlent que les domaines chromosomiques sont constitués de plus grands "méta-domaines" dont le repli n'est pas aléatoire - une découverte importante de l'étude, comme l'explique le professeur Pombo:

"Plusieurs régions d'un chromosome se rencontrent car elles ont quelque chose en commun. Les régions ayant des propriétés fonctionnelles similaires se contactent, par exemple, des gènes actifs ou régulés par le même mécanisme."

Elle dit que c'est la première fois qu'ils sont capables de montrer que des contacts spécifiques ont lieu entre des domaines qui sont séquentiellement éloignés les uns des autres dans les chromosomes.

L'équipe représente cette interaction en tant que hiérarchie arborescente de domaines qui montre quelles régions sont en contact les unes avec les autres.

Lorsqu'ils ont comparé les diagrammes arborescents des trois étapes du développement des neurones - les cellules souches embryonnaires, les cellules progénitrices et les cellules différenciées - ils ont constaté que la plupart des contacts à longue distance persistaient, mais d'autres régions ont formé de nouveaux contacts.

L'un des premiers auteurs de l'étude, le Dr Markus Schüler, un chercheur du groupe du professeur Pombo, a déclaré:

"Les changements dans l'activité des gènes sont en corrélation avec les changements dans l'organisation spatiale."

Meilleure compréhension des causes génétiques de la maladie

L'équipe pense que leur carte de contacts aidera à trouver les causes des maladies génétiques. Par exemple, cela pourrait aider à identifier les modifications de la structure des chromosomes qui jouent un rôle dans le cancer, ou aider à identifier les gènes responsables des maladies congénitales.

Tandis que de telles découvertes ont déjà été faites dans le sens où les gènes responsables ont été identifiés, ce que les cartes de contact 3D aideront à comprendre est la compréhension de la nature du lien entre le gène et la maladie.

Ce pourrait être, par exemple, que l'interaction plutôt que le gène lui-même est devenu dysfonctionnel.

Les cartes 3D offrent la possibilité de regarder non seulement le gène mais également les autres régions d'ADN avec lesquelles le gène est en contact.

Le professeur Pombo conclut:

"Nos cartes augmentent le pool de cibles sur l'ADN qui pourraient être affectées par une seule mutation."

L'équipe de Berlin prévoit désormais d'utiliser les cartes pour étudier les maladies squelettiques et les troubles neurologiques, tels que l'autisme.

Plus tôt cette année, Nouvelles médicales aujourd'hui ont rapporté comment un groupe d'un autre centre de recherche en Allemagne a découvert que les cellules compactent leur ADN sans oxygène et sans nutriments. Cet état de famine se manifeste dans de nombreuses maladies courantes telles que les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et le cancer.

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