La fusion de deux gènes augmente le risque de tumeur cérébrale

Une nouvelle étude menée par des chercheurs du centre médical de l'Université Columbia (CUMC) montre que certains cas de glioblastome, une forme très commune et agressive de cancer du cerveau primaire, sont causés par la fusion de deux gènes adjacents.
L'étude, publiée en ligne dans la revue Science, ont également constaté que la croissance du glioblastome chez la souris pourrait être considérablement ralentie par les médicaments, qui ciblent la protéine produite par ces deux gènes adjacents.
Le chercheur principal, Antonio Iavarone, MD, professeur de pathologie et de neurologie au CUMC, et membre du Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC) du New-York-Presbyterian Hospital / Columbia University Medical Center a déclaré:

"Nos résultats sont doublement importants. D'un point de vue clinique, nous avons identifié une cible médicamenteuse pour un cancer du cerveau dont l'issue est particulièrement sombre. Du point de vue de la recherche fondamentale, nous avons trouvé le premier exemple de mutation les cellules se divisent, provoquant une instabilité chromosomique. Cette découverte a des implications pour la compréhension du glioblastome ainsi que d'autres types de tumeurs solides. "

Les chercheurs ont observé la fusion de ces deux gènes dans seulement 3% des tumeurs étudiées, ce qui signifie que tout traitement de cette anomalie génétique particulière ne s’appliquerait qu’à un petit nombre de patients atteints de glioblastome.
Anna Lasorella, MD, co-auteure principale, professeure agrégée de pathologie et de pédiatrie au CUMC et membre du Columbia Stem Cell Initiative et du HICCC, a déclaré: "Il est peu probable que nous trouvions une fusion génique responsable de peut être capable de découvrir un certain nombre d'autres fusions de gènes, chacune représentant un faible pourcentage de tumeurs et chacune ayant son propre traitement spécifique. "
Stephen G. Emerson, MD, Ph.D., directeur du HICCC et du Clyde '56 et du professeur Helen Wu en immunologie au Collège des médecins et chirurgiens de l’Université Columbia, a ajouté: "C’est une avancée très intéressante dans notre compréhension du cancer et peut-être un premier pas vers une approche personnalisée et précise du traitement du glioblastome. "

Que sont les glioblastomes?

Les glioblastomes sont des tumeurs causées par les astrocytes, des cellules en forme d'étoile qui constituent le tissu de soutien du cerveau. Les glioblastomes sont généralement très malins car ces astrocytes se reproduisent rapidement et sont supportés par un large réseau de vaisseaux sanguins.
Environ 10 000 personnes aux États-Unis souffrent de glioblastomes, qui sont généralement traités par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. Les patients atteints de glioblastomes ont un taux de survie moyen de 14 mois après le diagnostic. Cependant, même avec un traitement agressif, la maladie est invariablement mortelle.
Parmi les personnes célèbres qui ont succombé au glioblastome, mentionnons le sénateur Edward Kennedy, décédé de la maladie en 2009, et le receveur des étoiles du New York Mets, Gary Carter, en 2012.

Les traitements par glioblastome pour les altérations monogéniques ont été décevants

Bien que les chercheurs aient observé plusieurs altérations géniques communes dans le glioblastome, le Dr Iavarone a déclaré: «Cependant, les traitements ciblant ces altérations n’ont pas amélioré les résultats cliniques, probablement parce qu’ils n’ont systématiquement pas éradiqué les protéines auxquelles la '"
Le Dr Iavarone et son équipe ont émis l’hypothèse que les glioblastomes pourraient être dépendants des protéines produites par les fusions géniques, qui ont été impliquées dans d’autres cancers, en particulier dans la leucémie myéloïde chronique (LMC). Gleevec (imatinib), produit par Novartis, qui cible une protéine de fusion responsable de la LMC, s'est avéré très efficace pour empêcher la progression de la maladie.
Pour la nouvelle étude, l'équipe CUMC a analysé génétiquement les glioblastomes de 9 patients pour rechercher spécifiquement les fusions de gènes. Ils ont découvert que les gènes FGFR, un récepteur du facteur de croissance des fibroblastes et le TACC, une bobine enroulée acide transformante, étaient les gènes les plus fréquemment impliqués dans la fusion.
Co-auteur senior, Raul Rabadan, PhD, professeur adjoint au département d'informatique biomédicale et au Centre de biologie informatique et de bioinformatique de la Columbia Initiative in Systems Biology a déclaré:

"Bien que chaque gène joue un rôle spécifique dans la cellule, des erreurs dans l'ADN provoquent parfois la fusion de deux gènes ordinaires en une seule entité, avec de nouvelles caractéristiques pouvant conduire à une tumeur. Nous avons développé une nouvelle méthode d'analyse du matériel génomique. Nous avons d'abord examiné des morceaux du génome du glioblastome à partir de plusieurs échantillons, puis nous avons étendu l'analyse à un grand ensemble de glioblastomes du projet Atlas du génome du cancer, parrainé par le National Cancer Institute. "

L'équipe a noté que la protéine produite par FGFR-TACC agit en perturbant le fuseau mitotique, qui contrôle la mitose. Le fuseau mitotique est la structure cellulaire qui guide la mitose, c'est-à-dire la division d'une cellule en deux cellules filles identiques. Le Dr Iavarone a déclaré: "Si ce processus se déroule de manière incorrecte, la distribution des chromosomes est inégale. On pense que cette condition, connue sous le nom d'aneuploïdie, est la marque de la tumorigenèse."

90% des souris présentant la fusion FGFR-TACC ont développé des tumeurs cérébrales agressives

L'équipe a reçu des preuves que cette fusion de gènes peut conduire à un glioblastome quand ils ont introduit le FGFR-TACC dans des cellules cérébrales de souris saines et ont observé que 90% des animaux développaient des tumeurs cérébrales agressives. Ils ont mené une autre expérience, en administrant des souris glioblastome avec la formation anormale de gènes, un médicament qui bloque la kinase FGFR, qui est une enzyme vitale pour la protéine produite par le FGRF-TACC. Ils ont noté que le médicament pouvait prévenir une mitose anormale et augmenter le temps de survie des animaux de 50% par rapport aux souris d'un groupe témoin n'ayant pas reçu le médicament.
À l'heure actuelle, le DrIavarone est en train de mettre sur pied un groupe d’étude coopératif, qui comprend le CUMC et d’autres centres de tumeurs cérébrales à l’échelle nationale, pour réaliser des essais sur les inhibiteurs de la kinase FGFR. Des essais préliminaires de ces médicaments pour le traitement d'autres formes de cancer ont démontré que le médicament avait un bon profil d'innocuité, ce qui signifie que les tests chez les patients atteints de glioblastomes pourraient potentiellement être accélérés.
Dr. Rabadan conclut: "Ce travail est le résultat d'une collaboration continue entre un laboratoire traditionnel et un laboratoire informatique. La synergie entre les deux approches nous permet de résoudre des problèmes biologiques complexes à haut débit, offrant une vision globale du génome de glioblastome. "
Écrit par Petra Rattue