La technique génétique corrige les fentes labiales chez la souris

À l’aide de techniques génétiques, les chercheurs du Weill Cornell Medical College ont réussi à réparer des fentes labiales chez des embryons de souris spécialement conçus pour l’étude de la fente palatine et de la fente labiale. Cette nouvelle découverte pourrait révéler comment prévenir ou traiter la maladie chez l'homme.
La fente labiale et la fente palatine sont l'une des anomalies congénitales les plus répandues. Le traitement de ces anomalies implique de multiples interventions chirurgicales, l’orthodontie et l’orthophonie. Jusqu'à présent, très peu de techniques précliniques ont permis aux scientifiques d'étudier les causes moléculaires de ces défauts. En particulier, des modèles animaux insuffisants reflètent précisément la contribution de gènes multiples à ces anomalies congénitales chez l'homme.
Dans une étude récente publiée dans la revue Cellule Développementale, Dr. Licia Selleri, professeure agrégée de biologie cellulaire et développementale au Weill Cornell Medical College, et ses co-auteurs, ont été les premiers auteurs du modèle de souris multigénique de la fente labiale avec ou sans fente palatine. L'étude a révélé le rôle des gènes des protéines Pbx (facteur de transcription de la leucémie à cellules B) dans la régulation des comportements de signalisation cellulaire essentiels au développement de ces déformations. En outre, l’équipe a constaté que la modification d’un type de molécule dans la voie de signalisation Wnt (constituée d’un réseau de protéines mieux connues pour leur rôle dans l’embryogenèse) suffit à corriger les anomalies.
Pendant plusieurs années, le Dr Selleri a étudié les protéines Pbx. Dans une enquête antérieure, le Dr Selleri a montré comment les protéines Pbx étaient impliquées dans le développement des organes et du squelette. Lors de son enquête la plus récente, Selleri et ses collègues, y compris les stagiaires postdoctoraux Drs. Elisabetta Ferretti et Bingsi Li ont utilisé des souris mutantes dépourvues de diverses combinaisons de trois gènes Pbx dans l'ectoderme (la couche de cellules embryonnaires donnant naissance au nez et aux lèvres), afin de déterminer si les protéines Pbx contribuent également au développement du visage.
Ils ont découvert que chez tous les embryons de souris présentant ces mutations composées, seules des mutations affectant plusieurs gènes Pbx entraînaient une fente labiale complète, avec ou sans fente palatine. Dr. Selleri explique:

"Cette découverte diffère de celles des études précédentes utilisant d'autres modèles de mammifères de ces conditions, dans lesquels une mutation dans un seul gène produisait des défauts chez certains animaux seulement. Le rôle des gènes Pbx dans le développement de la forme du visage est un découverte nouvelle et surprenante. "

En outre, l'équipe a constaté que les embryons de souris présentant de multiples mutations de Pbx avaient soit réduit l'activité de Wnt, ce qui joue un rôle essentiel dans le développement de l'embryon, au sein de l'ectoderme. Le premier auteur de cette enquête, le Dr Ferretti, a découvert que les gènes Pbx coordonnent une chaîne de molécules de signalisation associée à la fente labiale avec ou sans fente palatine, notamment les facteurs de croissance des fibroblastes, Wnt, p63 et le facteur de régulation interféron 6 (Irf6) - les voies de signalisation qui existent à travers les espèces de mammifères. Lorsque ce réseau a été perturbé, il en résulte une diminution de la mort cellulaire programmée, entravant la fusion des tissus faciaux et entraînant une fissure de la lèvre.

Étonnamment, la fente des lèvres chez tous ces animaux a complètement disparu lorsque le Dr Li, deuxième auteur de l'enquête, a utilisé des techniques génétiques pour restaurer l'activité de Wnt dans l'ectoderme des embryons de souris dans les mutations composées de Pbx. Dr. Selleri explique:

"A ma connaissance, c'est la première fois que quelqu'un corrige ce défaut chez l'embryon, et nous montrons vraiment que Wnt est un facteur critique. C'est un résultat très provocateur car il ouvre une toute nouvelle voie de stratégies de réparation tissulaire. "

Afin de donner suite à cette enquête, le Dr Selleri envisage d'examiner si l'ajout de molécules Wnt aux embryons de souris Pbx-mutate placées dans un environnement qui imite l'utérus suffit à prévenir ou à corriger les défauts. Dr. Selleri a déclaré: "Par rapport aux manipulations génétiques, cette approche consistant à délivrer des signaux Wnt directement à l’utérus serait plus réaliste pour la mise en ?uvre chez les humains."
Dr. Selleri, a maintenant collaboré avec Jason Spector, professeur adjoint de chirurgie plastique au Weill Cornell Medical College et avec Larry Bonassar, professeur agrégé de génie biomédical à l’Université Cornell, afin de concevoir des techniques liées à la réparation tissulaire, telles que les tissus. des implants conçus pour délivrer des molécules Wnt afin de corriger des anomalies sans recourir à de multiples interventions chirurgicales, que ce soit dans l'utérus avant la naissance du f?tus ou après la naissance.

Rediet Zewdu et Victoria Wells, du Weill Cornell Medical College, sont d'autres collaborateurs de l'enquête. Jean M. Hébert du Collège de médecine Albert Einstein dans le Bronx, New York; Courtney Karner de l'Université du Texas, Southwestern Medical Center, à Dallas, Texas; Matthew J. Anderson du National Cancer Institute à Frederick, Md .; Trevor Williams de l'Université du Colorado, Denver; Jill Dixon et Michael J. Dixon de l'Université de Manchester au Royaume-Uni; et Michael J. Depew du King's College London au Royaume-Uni.
L'étude a été soutenue par une bourse Marie Curie, le Medical Research Council au Royaume-Uni, la Royal Society, le King's College London, la Fondation March of Dimes and Birth Defects, les National Institutes of Health, la Cleft Palate Foundation et Alice Bohmfalk Trust. .
Écrit par Grace Rattue