Comment les mutations BRCA1 nuisent-elles aux cellules du sein? Des chercheurs démontrent

Des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ont démontré lors de leurs travaux sur les cellules du sein que les cellules du sein deviennent vulnérables au cancer si une seule copie du gène du cancer du sein BRCA1 est inactivée. Il provoque une instabilité génétique dans les cellules en réduisant leur capacité à réparer les dommages à l'ADN.
Le principal facteur de risque du cancer du sein héréditaire est une mutation héréditaire du gène BRCA1 qui nécessite une surveillance étroite ou une mastectomie préventive rapide.
Les percées pourraient aider les chercheurs à mettre au point un médicament qui prévient le cancer du sein héréditaire, ainsi que des outils permettant d’identifier ceux qui bénéficient le plus des traitements prophylactiques. L'étude est publiée dans le Actes de l'Académie nationale des sciences 25 octobre

BRCA1 est considéré comme un gène suppresseur de tumeur

La façon exacte dont l'inactivation de BRCA1 augmente le risque de cancer reste un mystère. On pense que BRCA1 est un gène "suppresseur de tumeur". Habituellement, le cancer n'est pas causé par la perte d'une copie de ces gènes, car chaque individu est né avec deux copies de chaque gène (un de chaque parent), et la seconde copie suffit à maintenir les cellules en santé de la même façon la voiture peut s'arrêter en toute sécurité après avoir perdu le contrôle des freins avant, car les freins arrière fonctionnent toujours.
Selon les chercheurs, le cancer semble se développer dans de tels cas seulement après que la deuxième copie du gène soit endommagée, c’est-à-dire une mutation aléatoire lors de la division cellulaire, entraînant une croissance cellulaire incontrôlée.
Des modèles murins de cancers liés au gène BRCA ont démontré que des dommages aux gènes, tels que le TP53, se produisaient avant que la deuxième copie du gène BRCA ne soit endommagée.
Ben Ho Park, M.D., Ph.D., professeur agrégé d'oncologie au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, a expliqué:

"En théorie, ce processus prendrait beaucoup de temps et les cancers du sein liés au BRCA
se produire à un âge précoce. "

Pour l'enquête, l'équipe a utilisé une nouvelle technologie afin d'insérer une seule copie d'une mutation BRCA1 typique dans des cellules mammaires normales.
La théorie principale était que l'inactivation initiale d'une seule copie de BRCA1 produisait des mutations d'ADN supplémentaires pour se développer plus rapidement que la normale - une condition appelée "instabilité génomique".
Park explique:

"La protéine codée par BRCA1 est impliquée dans la réparation des ruptures d'ADN majeures, de sorte qu'il serait logique que son inactivation puisse affaiblir la résistance d'une cellule aux mutations de l'ADN."

Cependant, Park ajoute que la perte d’une seule copie de BRCA1 était difficile à modéliser et difficile à étudier. Les résultats de tentatives antérieures visant à produire des souris avec des mutations de BRCA1 à copie unique étaient incertains car les souris étaient incapables de démontrer le profil des cancers humains. En outre, les enquêteurs ont eu du mal à créer des lignées cellulaires humaines dont le seul défaut est une seule copie mutée de BRCA1.
Afin de tester leur théorie, l'équipe a d'abord sélectionné des lignées cellulaires obtenues à partir de cellules épithéliales mammaires humaines non cancéreuses - d'où proviennent les cancers du sein BRCA1. Une méthode avancée de ciblage génétique a ensuite été utilisée pour générer de nouvelles lignées cellulaires présentant une mutation BRCA1 typique associée au cancer dans une seule copie du gène.
Suite à cela, des tests ont été menés sur les deux types de cellules - les cellules avec la mutation BRCA1 et les cellules originales avec deux copies saines de BRCA1 - pour comparer leur activité de réparation de l'ADN. L'équipe a démontré que les cellules présentant des mutations BRCA1 n'étaient pas aussi efficaces pour effectuer le type de réparation de l'ADN connu pour impliquer la protéine BRCA1.
Ils ont découvert que les cellules mutées par le gène BRCA1 étaient plus susceptibles de mourir lorsqu'elles étaient exposées à un médicament de chimiothérapie endommageant l'ADN ou à une irradiation. En outre, les cellules ayant subi une mutation BRCA1 qui ont été autorisées à se diviser pendant plusieurs semaines étaient plus susceptibles de perdre des gènes supplémentaires, y compris celles fréquemment mutées dans les tumeurs du sein. Des pertes génétiques similaires ont été observées sur des cellules mammaires non cancéreuses prélevées chez des femmes présentant des mutations du gène BRCA1.
Park a déclaré:

"Ce que cela montre, c’est qu’avoir une seule copie de travail de BRCA1 apporte vraiment des changements dans une cellule susceptible de provoquer le cancer.
Nous espérons utiliser ce nouveau système pour introduire d'autres mutations connues du gène BRCA1, afin d'avoir une meilleure idée du risque relatif de cancer que représente chaque mutation, car pour le moment, il existe peu de bonnes façons de le faire. À l'avenir, nous espérons définir davantage le risque afin que les membres de la famille avec un type de mutation BRCA1 puissent recevoir un traitement préventif ou une intervention chirurgicale, et que ceux qui présentent d'autres mutations BRCA1 puissent compter sur un dépistage minutieux. "

En outre, les modèles cellulaires pourraient être utiles pour déterminer la sensibilité de diverses mutations du gène BRCA1 aux médicaments, ajoute M. Park. À l'heure actuelle, les médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs de la PARP font actuellement l'objet d'essais cliniques contre des tumeurs présentant des mutations du gène BRCA1.
Le risque de développer un cancer du sein au cours de la vie a été montré chez les femmes nées avec une copie mutée de BRCA1 entre 50% et 90%. De plus, ils présentent des risques élevés, mais variables, de cancer de l'ovaire et d'autres cancers.
Écrit par Grace Rattue