Comment inhiber une protéine pourrait aider à traiter le cancer du pancréas

Cibler une enzyme qui rend les cellules cancéreuses du pancréas plus agressives en réduisant au silence certains de leurs gènes pourrait rendre la maladie mortelle moins résistante au traitement.
Les résultats d'une nouvelle étude pourraient-ils aider à lutter contre le cancer du pancréas?

C’était la conclusion d’une nouvelle étude de Genentech, une société de biotechnologie de South San Francisco, en Californie, récemment Journal de biologie cellulaire.

L'étude porte sur un aspect de la biologie cellulaire qui présente un intérêt majeur dans la recherche sur le cancer: la "transition épithéliale-mésenchymateuse", une sorte de changement d'identité que subissent les cellules cancéreuses à mesure que la maladie progresse.

La plupart des cancers commencent dans les cellules de l'épithélium, un type de tissu constitué de feuilles à forte densité, dans lesquelles les cellules sont immobiles et fermement ancrées les unes aux autres.

Cependant, au fur et à mesure que le cancer progresse, les cellules tumorales épithéliales se rapprochent davantage des cellules mésenchymateuses, qui ne sont pas attachées les unes aux autres et peuvent migrer, envahissent d'autres tissus et y forment des tumeurs secondaires.

Spectre épithélial-mésenchymateux

Une autre caractéristique importante des cellules tumorales mésenchymateuses est que, contrairement à leurs équivalents épithéliaux, elles résistent beaucoup mieux aux médicaments contre le cancer. De plus, ils possèdent des propriétés de cellules souches qui leur permettent de s'auto-renouveler, de se différencier et de stimuler la croissance tumorale.

Les chercheurs appellent parfois ce processus mouvement selon un spectre épithélial-mésenchymateux: à mesure que le cancer progresse, les cellules cancéreuses s'éloignent de l'extrémité épithéliale et se dirigent vers l'extrémité mésenchymateuse.

En utilisant des cellules cultivées en laboratoire, Ira Mellman - vice-président de l'immunologie du cancer chez Genentech - et d'autres membres de la filiale de Roche ont trouvé un moyen de repousser les cellules cancéreuses du pancréas mésenchymateux «à un niveau moléculaire et fonctionnel».

"L'acquisition de ces caractéristiques épithéliales", explique le premier auteur Manuel Viotti, "était suffisante pour réduire l'invasion et la motilité cellulaires et augmenter la sensibilité à la gemcitabine et au 5-fluorouracile, deux des chimiothérapies les plus couramment utilisées dans l'adénocarcinome canalaire humain."

Le cancer du pancréas acquiert une résistance aux médicaments

Le cancer du pancréas commence dans les cellules du pancréas, un organe situé derrière l’estomac, important pour la digestion et le contrôle de la glycémie. C'est l'un des 10 cancers les plus courants chez les hommes et les femmes.

Bien qu'elle ne représente que 3% de tous les cancers aux États-Unis, environ 7% des décès par cancer sont dus au cancer du pancréas.

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Les estimations pour les États-Unis suggèrent qu'environ 53 670 personnes recevront un diagnostic de cancer du pancréas en 2017 et qu'environ 43 090 personnes en mourront.

Parce que les premiers stades passent souvent inaperçus, la plupart des cas de cancer du pancréas ne sont pas détectés tant que la maladie ne s'est pas propagée. Cela le rend plus difficile à traiter et laisse les chances de survie beaucoup plus faibles que celles de nombreux autres types de cancer.

Les chercheurs notent que les traitements existants pour le cancer du pancréas sont largement inefficaces une fois avancés, en raison de la "résistance acquise aux médicaments, ainsi que de leur faible réactivité à l'immunothérapie".

Régulateurs épigénétiques

L'idée de «préparer» le cancer du pancréas avec un agent qui induit les cellules cancéreuses à s'éloigner de l'extrémité mésenchymateuse du spectre épithélial-mésenchymateux et davantage vers l'extrémité épithéliale n'est pas nouvelle.

Un grand nombre de protéines individuelles qui aident à contrôler les mouvements dans le spectre ont déjà été identifiées. Mais les tentatives visant à les cibler chez les patients cancéreux pour que leurs cellules tumorales mésenchymateuses se déplacent vers l'extrémité épithéliale du spectre ont rencontré peu de succès.

Les chercheurs commencent à réaliser que pousser les cellules tumorales mésenchymateuses le long du spectre vers l'extrémité épithéliale est une tâche énorme qui nécessite l'organisation de nombreux changements d'expression génique à grande échelle - un peu comme un orchestre jouant de nombreuses notes en même temps.

Les régulateurs épigénétiques sont des protéines capables d'orchestrer ce processus complexe. Ils régulent l'énorme quantité d'information génétique contenue dans l'ADN d'une cellule accessible par la machinerie de la cellule.

Pour s'intégrer dans l'espace minuscule du noyau de la cellule, l'ADN est étroitement chargé de protéines appelées histones en une structure appelée chromatine. Les régulateurs épigénétiques contrôlent l'accès à l'ADN en modifiant chimiquement l'ADN ou les histones de la structure de la chromatine.

SUV420H2 est prometteur

Pour leur étude, l’équipe de Genentech a examiné 300 régulateurs épigénétiques connus pour déterminer lesquels d’entre eux pouvaient réguler le mouvement le long du spectre épithélial-mésenchymateux.

Celui qui s'est avéré le plus efficace était une "protéine modifiant les histones appelée SUV420H2". Les cellules pancréatiques mésenchymateuses cultivées en laboratoire ont retrouvé de nombreuses propriétés des cellules épithéliales.

Dans d'autres expériences, ils ont montré que les cellules cancéreuses du pancréas présentant de faibles taux de SUV420H2 présentaient des taux d'expression de gènes spécifiques de l'épithélium beaucoup plus élevés que les gènes spécifiques du mésenchyme.

En revanche, lorsqu'ils ont augmenté les taux de SUV420H2 dans les cellules épithéliales, l'équipe a constaté qu'ils devenaient plus mésenchymateux.

Enfin, en utilisant des échantillons de tissus d'individus atteints d'adénocarcinome pancréatique, ils ont découvert que le SUV420H2 était faible dans les tissus pancréatiques sains, légèrement plus élevé dans les premiers stades du cancer et beaucoup plus élevé dans les tissus tumoraux. les cellules avaient perdu beaucoup de leurs propriétés épithéliales.

Les chercheurs notent que le SUV420H2 et d'autres enzymes altérant les histones ne sont pas difficiles à inhiber avec les médicaments, mais ils soulignent que davantage de travail est nécessaire avant de pouvoir déterminer si les cellules tumorales mésenchymateuses ressemblent davantage aux cellules épithéliales.

Dans ce cas, l’utilisation de médicaments ciblant le SUV420H2 pour favoriser l’épithélium pourrait contribuer à diminuer la résistance et à rendre les chimiothérapies conventionnelles plus efficaces dans la lutte contre le cancer du pancréas.

"Amorcer les cancers du pancréas avec un agent épithélial pourrait non seulement diminuer l'invasion, les métastases et limiter le comportement de type cellules souches, mais pourrait également augmenter les réponses aux médicaments anticancéreux existants."

Ira Mellman