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La découverte de la maladie de Parkinson permet de «protéger» les cellules nerveuses
Les biologistes du Scripps Research Institute en Californie ont fait une découverte importante qui pourrait mener à une nouvelle stratégie thérapeutique pour la maladie de Parkinson.
Les résultats, récemment publiés en ligne dans la revue Biologie Moléculaire et Cellulaire, se concentrer sur une enzyme appelée parkin, dont l'absence cause une forme précoce de la maladie de Parkinson. La manière exacte dont la perte de cette enzyme entraîne la mort des neurones n’était pas claire.
L’auteur principal du nouveau rapport, le professeur Steven Reed, a déclaré que l’équipe de Scripps avait maintenant construit un modèle crédible dans lequel la perte de parkin réduisait fortement le niveau d’une autre protéine, Fbw7? qui aide normalement à protéger les neurones du stress oxydatif.
Le professeur Steven Reed a déclaré:
"Cela suggère également une stratégie thérapeutique qui pourrait fonctionner contre la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodégénératives"
La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue au monde, touchant environ un million de personnes aux États-Unis seulement. La maladie est généralement diagnostiquée après l'apparition de tremblements caractéristiques, la rigidité musculaire et la lenteur des mouvements.
Ces symptômes moteurs sont causés par la perte de neurones dans la substance noire, une région du cerveau qui fournit normalement la neuramine à d'autres régions qui régulent les mouvements musculaires.
La plupart des cas de maladie de Parkinson sont «sporadiques», causés par un mélange variable de facteurs tels que le vieillissement, les influences génétiques subtiles, la neuroinflammation chronique et l'exposition aux pesticides et autres toxines.
Cependant, 5 à 15% des cas sont génétiques, résultant spécifiquement de mutations génétiques héréditaires. Parmi celles-ci, les mutations du gène parkin sont relativement courantes. Les patients qui ne possèdent pas de gène parkin fonctionnel développent généralement des symptômes semblables à ceux de la maladie de Parkinson avant qu'ils atteignent l'âge de 40 ans.
La parkine fait partie de la famille des enzymes de l'ubiquitine ligase, dont la fonction principale est de réguler les taux d'autres protéines en marquant leurs cibles protéiques avec des molécules d'ubiquitine, en les marquant pour éliminer les protéines dans les cellules appelées protéasomes. Ainsi, les chercheurs ont supposé que l'absence de parkin permettait à d'autres protéines de s'accumuler anormalement et de nuire aux neurones.
Protéine mystère cuplrit
Mais depuis 1998, lorsque les mutations de la parkine ont été identifiées pour la première fois comme une cause de la maladie de Parkinson à un stade précoce, le consensus sur l'identité de ce responsable de la protéine a été insaisissable. "Il y a eu beaucoup de théories, mais personne n'a trouvé de réponse vraiment satisfaisante", a déclaré le professeur Steven Reed.
En 2005, le professeur Reed et son épouse, Susanna Ekholm-Reed, associée de recherche postdoctorale, ont décidé d'étudier un rapport que Parkin associe à une autre ubiquitine ligase appelée Fbw7.
Ils ont découvert que la parkine régulait les niveaux de Fbw7 en les marquant avec de l'ubiquitine, en ciblant la dégradation par le protéasome. Par conséquent, la perte de parkine entraîne une augmentation des taux de Fbw7, en particulier pour une forme de protéine appelée Fbw7?.
Steven et Suzanna ont observé des taux élevés de Fbw7? dans les neurones de souris embryonnaires à partir desquels la parkine avait été supprimée chez des souris transgéniques nées sans gène parkin et, surtout, dans des tissus cérébraux autopsiés de patients atteints de mutations de parkin.
Stress oxydant
Des expériences ultérieures ont montré que lorsque les neurones sont exposés à des molécules nocives connues sous le nom d'espèces réactives de l'oxygène, le parkin semble travailler plus dur pour étiqueter Fbw7? en vue de sa destruction. Cependant, sans la diminution des taux de Fbw7? induite par la parkine, les neurones deviennent plus sensibles à ce stress oxydatif - de sorte que plusieurs d’entre eux subissent une auto-destruction programmée (apoptose). Les neurones de la substance noire produisant de la dopamine peuvent être particulièrement vulnérables au stress oxydatif, qui a longtemps été soupçonné de contribuer à la maladie de Parkinson.
"Nous avons réalisé qu'il devait y avoir une cible en aval de Fbw7? qui est importante pour la survie neuronale pendant le stress oxydatif", a déclaré Susanna Ekholm-Reed. Un manque de financement a toutefois ralenti la recherche.
Une nouvelle percée est venue Après que d'autres chercheurs qui ont étudié le rôle de Fbw7 dans le cancer ont rapporté en 2011 qu'ils détruisaient normalement une protéine de survie cellulaire appelée Mcl-1. La perte de Fbw7 entraîne une augmentation de Mcl-1, ce qui rend les cellules plus résistantes à l'apoptose.
"Nous étions très heureux de cette découverte", a déclaré Susanna Ekholm-Reed.
Une nouvelle stratégie neuroprotectrice
L'équipe de Scripps a poursuivi avec une série d'expériences qui ont confirmé la chaîne d'événements: parkin contrôle les niveaux de Fbw7?, ce qui maintient les niveaux de Mcl-1 sous contrôle. Le silençage complet de Mcl-1 laisse les neurones extrêmement sensibles au stress oxydatif. Le rapport suggère que c'est la principale explication de la façon dont les mutations parkines conduisent à la maladie de Parkinson.
L'équipe pense également que leur découverte suggère une nouvelle stratégie «neuroprotectrice»: réduire la destruction de Mcl-1 par les Fbw7? dans les neurones, ce qui devrait rendre les neurones plus résistants aux stress oxydatifs et autres.
"Si nous pouvons trouver un moyen d'inhiber Fbw7? d'une manière qui élève spécifiquement les taux de Mcl-1, nous pourrions prévenir la perte neuronale progressive observée non seulement dans la maladie de Parkinson, mais aussi dans d'autres maladies neurologiques majeures telles que la maladie de Huntington et La sclérose latérale amyotrophique (SLA) ", a déclaré le professeur Steven Reed.
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