Une étude donne un nouvel aperçu génétique du syndrome du X fragile

Les chercheurs ont approfondi leurs connaissances sur le syndrome du X fragile - la cause connue la plus courante de déficience intellectuelle héréditaire - grâce à un patient porteur d'une mutation d'un gène spécifique présentant certains des symptômes de la maladie.
La nouvelle vision donnée par l'étude pourrait avoir un impact sur le développement de traitements pour le syndrome de l'X fragile.

Habituellement, le syndrome de l'X fragile est causé par la désactivation du gène de retardement du X fragile (FMR1) responsable de la création d'une protéine de retardement des protéines X (FMRP). La FMRP est utilisée pour réguler les signaux électriques dans le cerveau.

Cependant, le patient examiné dans l'étude n'avait qu'une seule erreur dans ce gène et ne présentait que deux des principaux symptômes de la maladie. En conséquence, les chercheurs ont pu analyser un rôle inconnu du gène.

"Ce cas individuel nous a permis de séparer deux fonctions indépendantes de la protéine X fragile dans le cerveau", explique le professeur Vitaly A. Klyachko, co-auteur principal et professeur agrégé de biologie cellulaire et de physiologie à la faculté de médecine de l'Université de Washington à St. Louis, MO.

"En trouvant la mutation, même chez un seul patient, et en la reliant à un ensemble partiel de traits, nous avons identifié une fonction distincte dont ce gène est responsable et qui est probablement altérée chez toutes les personnes fragiles."

Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), on estime qu'environ un homme sur 5000 naît avec le syndrome de l'X fragile. La condition peut entraîner une déficience intellectuelle grave, y compris une incapacité à communiquer. Le syndrome de l'X fragile est le plus susceptible d'affecter les hommes car le gène FMR1 se trouve sur le chromosome X.

Les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile peuvent également ressentir de l'anxiété et des convulsions, ainsi que des symptômes physiques tels que l'hypertrophie ou les pieds plats. En outre, un tiers des personnes atteintes de ce trouble présentent des symptômes de troubles du spectre autistique.

Pour l'étude

Pour l'étude, publiée dans Actes de l'Académie nationale des sciences, des chercheurs de l’Université de Washington et de l’École de médecine de l’Université Emory d’Atlanta, en Géorgie, ont examiné les données de séquençage génétique de plus de 900 hommes présentant une déficience intellectuelle, mais pas de syndrome de X fragile.

Leur objectif était de trouver des mutations dans le gène FMR1 qui altéraient la FMRP mais ne l’avaient pas complètement éliminée. Un seul patient de l'échantillon présentait une FMRP anormale, causée par une petite mutation du code ADN du gène FMR1.

La personne présentait une déficience intellectuelle et des crises d'épilepsie, mais ne présentait aucune caractéristique physique associée au syndrome de l'X fragile, ni de symptômes d'autisme.

Après avoir répliqué la mutation dans les cellules cérébrales de la souris, les chercheurs ont constaté que la FMRP semblait fonctionner normalement, indiquant que les cellules cérébrales du patient recevaient des signaux normalement, tout comme elles le feraient chez des personnes en bonne santé sans le trouble.

"Ce patient présente un cas de syndrome de X fragile partiel associé à une FMRP mutée plutôt qu'absente", explique le professeur Klyachko. "Pour autant que je sache, ceci est le seul cas connu de cela. C'est une occasion unique d'analyser les fonctions du FMRP. Qu'est-ce que cette mutation entrave pour causer seulement deux symptômes de X fragile?"

L'équipe a ensuite reproduit la mutation dans les mouches des fruits pour tenter de répondre à cette question. Ils ont constaté que la mutation entraînait une augmentation du nombre de transmetteurs dans les cellules cérébrales, ce qui était problématique car elle pouvait entraîner l'envoi de trop nombreux signaux dans le cerveau.

Conclusions

Auparavant, la recherche sur le syndrome de l'X fragile se concentrait sur les problèmes liés à la réception et à la réception des signaux dans le cerveau, en particulier sur les récepteurs trop sensibles et trop riches en informations.

Les résultats des chercheurs suggèrent que les médicaments récemment testés en tant que traitement du syndrome du X fragile pourraient être inefficaces en raison du ciblage des récepteurs dans le cerveau et de l'absence de traitement des niveaux plus élevés de transmission du signal.

L'équipe du professeur Klyachko a pu vérifier l'effet observé chez les mouches des fruits chez les mammifères et le relier à la maladie humaine. L'augmentation du nombre de transmetteurs provoquée par la mutation du patient s'est également produite avec une perte totale de FMRP.

Les chercheurs reconnaissent qu'il peut y avoir d'autres problèmes causés à la fois par la mutation et le syndrome du X fragile, mais pour l'instant, cette étude a identifié un dysfonctionnement qui était auparavant inconnu.

"Les mécanismes que les chercheurs pensaient depuis longtemps étaient que l’intégralité du problème avec les X fragiles est évidemment encore très en jeu", observe le professeur Klyachko. "Mais ce cas unique nous a permis de voir qu’il se passait autre chose."

L'année dernière, Nouvelles médicales aujourd'hui ont rapporté une étude dans laquelle des chercheurs ont identifié une cible médicamenteuse pour les symptômes comportementaux du syndrome du X fragile.

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