Venetoclax fournit un taux de réponse élevé chez les patients atteints de LLC

Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à ultra-haut risque avec délétion du gène 17p, l'agent expérimental venetoclax a obtenu des réponses élevées, a rapporté une étude de phase 2 à un bras. L'étude, présentée comme un résumé de dernière minute lors de la réunion annuelle de l'American Society of Hematology, qui s'est tenue du 5 au 8 décembre 2015 à Orlando, en Floride, a montré une toxicité acceptable.
La leucémie est un cancer des cellules sanguines qui se forment dans la moelle osseuse. Dans la leucémie, les cellules sanguines cancéreuses évincent les cellules sanguines saines de la moelle osseuse.

"Venetoclax peut être une composante intéressante à incorporer dans de nouvelles combinaisons ou à séquencer chez les patients présentant cette maladie à très haut risque caractérisée par une délétion de 17 p", a déclaré l'auteur principal Stephan Stilgenbauer, de l'université d'Ulm en Allemagne.

Environ 3 à 10% des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) présentent des délétions 17p (del17p) au moment du diagnostic (où une partie du chromosome 17 est absente), la délétion se produisant chez 30 à 50% des patients atteints de LLC.

Les patients avec des délétions 17p ont une maladie évoluant plus rapidement, avec une survie sans progression médiane de moins de 12 mois avec la chimiothérapie de première ligne. "C'est une population très spéciale avec le résultat le plus sombre", a déclaré Stilgenbauer.

Venetoclax est un inhibiteur sélectif de la protéine BCL-2, biodisponible par voie orale, qui induit directement l'apoptose dans les cellules de la LLC, indépendamment de p53. La protéine BCL-2 est importante car elle empêche l'apoptose de certaines cellules, y compris les lymphocytes, et peut être surexprimée dans certains types de cancer.

Dans l'étude, le vénétoclax en monothérapie a été évalué chez 107 patients atteints de LLC de del17p en rechute ou réfractaire, d'âge médian de 67 ans, qui avaient reçu une médiane de trois traitements antérieurs (1-10).

La réponse globale était de 79,4%

Les patients ont reçu du venetoclax une fois par jour avec un calendrier hebdomadaire d'augmentation de la dose (20, 50, 100, 200 et 400 mg) sur une période de 5 semaines, avec une prophylaxie du syndrome de lyse tumorale (SLT). Les patients ont continué à recevoir du venetoclax quotidiennement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Les résultats ont montré que la réponse globale était de 79,4% (85/107) (IC à 95%, 70,5-86,6), évaluée par un comité d'examen indépendant. En outre, huit patients (7,5%) présentant une réponse complète (RC) ou une RC avec récupération incomplète de la moelle osseuse (Cri) ont été inclus. Un an plus tard, la réponse était maintenue chez 84,7% des patients.

Sur les 45 patients testés pour une maladie résiduelle minimale (MRD), 18 avaient un statut MRD négatif dans le sang périphérique et 25 des 48 patients évalués avaient également une CLL non déterminée dans la moelle osseuse, déterminée par immunohistochimie.

Sur 103 patients évaluables, 96% ont présenté un événement indésirable lié au traitement, soit un EI) de tout grade, dont 76% avec des événements de grade 3/4. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la neutropénie (43%), la diarrhée (29%) et la nausée (29%).

Des infections sont survenues chez 72% des patients (77), mais seulement 15% (16) ont présenté des infections des voies respiratoires supérieures de tout grade, dont 2% (2) avec des infections des voies respiratoires supérieures de grade 3/4. L'incidence de la neutropénie et de l'infection, a commenté Stilgenbauer, était similaire à la chimiothérapie de première ligne.

Les données de phase 2 ont été présentées en même temps que les résultats de la première étude de phase 1 portant sur l’escalade du venétoclax chez l’homme dans la LLC. Le New England Journal of Medicine.

Dans l’étude de phase I portant sur 116 patients atteints de LLC, réfractaires à leur dernier traitement (mais non limitée aux patients présentant une délétion du 17p), le taux de réponse global était de 79%, avec une réponse complète chez 20% des participants. En outre, l’estimation de la survie sans progression à 15 mois pour les patients recevant la plus forte dose de venetoclax de 400 mg par jour était de 69%.

Venetoclax a déjà reçu une désignation thérapeutique révolutionnaire de la Food and Drug Administration (FDA) pour les patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire à la délétion du 17p, et les résultats de cet essai clinique ont été soumis à l'Agence européenne des médicaments. FDA.

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