Alzheimer: cibler le gène ApoE peut «arrêter la maladie»

Une nouvelle étude publiée dans la revue La nature a découvert un nouveau rôle pour un gène connu pour être essentiel dans le développement de la maladie d'Alzheimer: l'ApoE. Cette nouvelle compréhension permet aux chercheurs d’atteindre une nouvelle cible thérapeutique qui, ils l’espèrent, leur permettra bientôt de guérir de la maladie.
De nouvelles recherches suggèrent que la réduction de l'expression du gène ApoE pourrait arrêter les lésions cérébrales associées à la maladie d'Alzheimer.

L'auteur principal de la nouvelle étude est le Dr David Holtzman, chef du département de neurologie de la faculté de médecine de l'Université de Washington à St. Louis, dans le Missouri. L'équipe dirigée par le Dr Holtzman a étudié l'effet de la variante du gène ApoE4 dans le développement de la maladie d'Alzheimer.

ApoE est un gène responsable de la création de la protéine apolipoprotéine E qui, associée à la graisse, forme des lipoprotéines. Ces derniers transportent le cholestérol dans le sang.

ApoE a différentes variantes, ou allèles: e2, e3 et e4. Des études ont montré que l'ApoE e4 (ApoE4) exposait les porteurs à un risque considérable de développer la maladie d'Alzheimer.

En fait, les personnes ayant une copie du gène sont deux à trois fois plus susceptibles de développer ce type de démence, alors que celles qui ont les deux copies du gène ont 12 fois plus de risques d’avoir la maladie.

De plus, des études sur la pathologie cérébrale ont montré que les personnes atteintes d'ApoE4 avaient davantage de plaques bêta-amyloïdes accumulées dans le cerveau. Le bêta-amyloïde est une protéine collante qui s'agglomère, bloquant la signalisation neurone-neurone chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Ainsi, bien que l'on sache que l'ApoE4 est d'une certaine manière cruciale dans la maladie d'Alzheimer, le mécanisme par lequel ce gène contribue à la formation de la maladie reste incertain.

La nouvelle recherche du Dr Holtzman et de ses collègues apporte un éclairage sur ce mécanisme. Leurs résultats suggèrent que l'ApoE4 pourrait "fonctionner" en exacerbant les dommages causés par une protéine différente associée à la maladie d'Alzheimer: la protéine tau.

ApoE amplifie les dommages de la protéine tau chez la souris

Dans un cerveau sain, la protéine tau aide à transporter les nutriments et autres fournitures aux neurones. Mais, dans un cerveau affecté par la maladie d'Alzheimer, les tau forment des enchevêtrements qui détruisent ce système de transport essentiel.

Le Dr Holtzman et son équipe ont conçu un modèle de souris dans lequel les rongeurs avaient une forme modifiée de tau humaine, les prédisposant à enchevêtrer la formation.

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Ils ont génétiquement modifié les souris pour qu'elles portent des versions humaines du gène ApoE - à savoir, e2, e3 et e4 - au lieu de leur ApoE spécifique à la souris.

Les chercheurs ont suivi les souris pendant 9 mois. À cette époque, les souris qui avaient l'allèle e4 présentaient le plus de neurodégénérescence, tandis que celles avec e2 avaient le moins.

Chez les souris présentant des variations d'ApoE, l'hippocampe et le cortex entorhinal - deux régions cérébrales importantes pour la mémoire - s'étaient atrophiés. Ces souris présentaient également des lésions cérébrales, avec de nombreuses cellules cérébrales mortes.

L’étude a révélé que lorsque ApoE n’était pas présent, les enchevêtrements de tau n’étaient pas aussi nocifs. En fait, les souris dépourvues d'ApoE ne présentaient aucune lésion cérébrale.

L'équipe a également constaté que les cellules immunitaires dans le cerveau des souris atteintes d'ApoE4 étaient activées, suggérant une forte réponse inflammatoire. En revanche, les souris dépourvues d'ApoE4 ne présentaient pas d'activation des cellules immunitaires.

"L'ApoE4 semble causer plus de dégâts que les autres variantes car elle provoque une réponse inflammatoire beaucoup plus élevée et c'est probablement l'inflammation qui cause des lésions", explique le Dr Holtzman.

"Mais toutes les formes d'ApoE - même ApoE2 - sont nocives dans une certaine mesure lorsque le tau est en train de s'agréger et de s'accumuler. La meilleure chose semble être de ne pas avoir d'ApoE dans le cerveau", ajoute-t-il.

La réduction de l'ApoE peut bloquer la maladie

Pour déterminer si ApoE joue ou non le même rôle dans le cerveau humain, les chercheurs ont examiné des échantillons d’autopsie de 79 personnes décédées de pathologies de la protéine tau et ont inventorié les variantes de l’ApoE.

L'analyse a révélé que les cerveaux de ceux avec la variante e4 d'ApoE présentaient des dommages plus graves que ceux sans la variante.

"En supposant que nos résultats sont reproduits par d'autres, je pense que la réduction de l'ApoE dans le cerveau chez les personnes aux premiers stades de la maladie pourrait empêcher une nouvelle neurodégénérescence", explique le Dr Holtzman.

Il explique que l'ApoE étant importante pour le transport du cholestérol, les rares personnes qui ne possèdent pas ce gène développent entièrement une maladie cardiovasculaire à la suite d'une accumulation de cholestérol.

Cognitivement, cependant, il ne semble pas y avoir de rôle évident pour la protéine. "Il y a des gens qui se promènent sans ApoE et ils sont très compétitifs sur le plan cognitif", explique le Dr Holtzman. "Il ne semble pas être nécessaire pour le fonctionnement normal du cerveau."

Il note que jusqu'à présent, la recherche s'est concentrée sur la réduction de la protéine tau ou de la protéine bêta-amyloïde, mais l'ApoE n'a pas encore été ciblée.

"Une fois que la protéine tau s'accumule, le cerveau dégénère [...] Ce que nous avons découvert, c'est que lorsque l'ApoE est présente, elle amplifie la fonction toxique de tau, ce qui signifie que si nous pouvons réduire

Dr. David Holtzman