Breakthrough: édition de réparation de gènes mutation des embryons humains

Dans une première mondiale, les scientifiques ont utilisé l'édition de gènes pour réparer avec succès une mutation pathogène dans l'embryon humain, ce qui constitue une avancée majeure dans la prévention des maladies héréditaires.
Les scientifiques ont utilisé CRISPR-Cas9 pour réparer une mutation dans les embryons humains.

Dans une étude récemment publiée dans la revue La nature, une équipe internationale de chercheurs révèle comment ils ont utilisé l'édition de gènes CRISPR-Cas9 sur des ?ufs nouvellement fécondés pour réparer un gène MYBPC3 muté connu pour provoquer une cardiomyopathie hypertrophique (HCM).

La HCM est une affection caractérisée par l'épaississement du muscle cardiaque. Selon l'American Heart Association (AHA), on estime que HCM affecte jusqu'à un demi-million de personnes aux États-Unis et est une cause fréquente de mort cardiaque subite, en particulier chez les jeunes athlètes.

Une mutation héréditaire du gène MYBPC3 représente jusqu'à 30% des cas familiaux de HCM; les individus avec une copie de cette mutation génique ont 50% de chances de la transmettre à leur progéniture.

Ces dernières années, les scientifiques ont envisagé l'édition de gènes pour éliminer les mutations pathogènes. CRISPR-Cas9, qui consiste à ajouter, supprimer ou modifier des séquences d'ADN pour influencer la fonction d'un gène, constitue un type de technique d'édition de gènes qui a pris de l'ampleur.

Alors que CRISPR-Cas9 a démontré son succès sur des modèles animaux, son utilisation chez l'homme a suscité des préoccupations éthiques. En particulier, les critiques ont averti que la technique pourrait être exploitée à des fins non thérapeutiques, telles que la création de «bébés de créateurs».

Qui plus est, l'utilisation de CRISPR-Cas9 pour réparer une mutation causant une maladie dans des embryons humains est une source d'inquiétude, et d'autres mutations potentiellement nocives pourraient être involontairement introduites.

Toutefois, les scientifiques de Chine, de Corée du Sud et des États-Unis sont les premiers à réussir la réparation de la mutation du gène MYBPC3 dans des embryons humains à l’aide de CRISPR-Cas9, sans conséquences imprévues.

Mutations réparées dans 72% des embryons

En utilisant la fécondation in vitro, les chercheurs ont injecté du sperme prélevé chez des hommes porteurs d’une mutation du gène MYBPC3 dans des ?ufs prélevés chez des femmes en bonne santé.

Contrairement aux études précédentes, les chercheurs ont appliqué CRISPR-Cas9 aux ?ufs sains en même temps qu'ils injectaient le sperme. Selon l'équipe, ce processus contribue à réduire le «mosaïcisme», selon lequel certaines des cellules mutées d'un embryon sont réparées et d'autres non.

Les chercheurs ont constaté que la technique CRISPR-Cas9 a modifié l'ADN à la position correcte pour 100% des embryons et que les mutations du gène MYBPC3 ont été entièrement réparées chez 42 des 58 embryons testés, soit un taux de réussite de 72,4%.

«Notre technologie répare avec succès la mutation génétique causant la maladie en tirant parti d’une réponse de réparation de l’ADN propre aux embryons précoces», déclare Jun Wu, co-auteur de l’étude, à l’Institut Salk d’études biologiques de La Jolla, en Californie.

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Plus précisément, les chercheurs ont découvert que la technique d’édition de gènes utilisait l’ADN des ?ufs sains comme «modèle», ce qui permettait d’identifier la localisation des mutations de l’ADN dans les spermatozoïdes nécessitant une réparation.

Ensuite, l'équipe a utilisé le séquençage du génome entier sur les embryons édités pour déterminer si CRISPR-Cas9 avait induit des modifications indésirables du génome. Les chercheurs n'ont pas trouvé de tels changements.

En substance, l'étude fournit la première preuve que CRISPR-Cas9 pourrait être utilisé pour réparer les mutations du gène MYBPC3 et empêcher le développement de la HCM familiale.

"Chaque génération allait porter cette réparation parce que nous avons retiré la variante génétique de la maladie de cette famille", déclare Shoukhrat Mitalipov, auteur principal de l’étude à l’Université de santé et de sciences de l’Oregon (OHSU) à Portland. "En utilisant cette technique, il est possible de réduire le fardeau de cette maladie héréditaire sur la famille et éventuellement sur la population humaine."

Les préoccupations éthiques demeurent

Cette étude révolutionnaire n’offre pas seulement l’espoir d’un remède à la HCM. Les chercheurs pensent que cela représente un progrès majeur dans l'utilisation de l'édition de gènes pour une multitude de maladies héréditaires.

"Cette recherche fait progresser de manière significative la compréhension scientifique des procédures qui seraient nécessaires pour garantir l'innocuité et l'efficacité de la correction du gène de la lignée germinale."

Daniel Dorsa, Ph.D., vice-président senior de la recherche à l’OHSU

Cela dit, Wu et ses collègues mettent en garde contre la nécessité de poursuivre les recherches avant de pouvoir mener des essais cliniques et de nombreuses préoccupations éthiques subsistent.

"Même si ces travaux préliminaires ont été jugés sûrs et efficaces, il est essentiel de continuer à agir avec la plus grande prudence, en accordant la plus grande attention aux considérations éthiques", a déclaré le co-auteur de l'étude, Juan. Carlos Izpisua Belmonte, également de l’Institut Salk d’études biologiques.

"Les considérations éthiques liées au transfert de cette technologie vers des essais cliniques sont complexes et méritent un engagement public important avant de pouvoir répondre à la question plus large de savoir si l’intérêt de l’humanité est de modifier les gènes humains pour les générations futures", ajoute Dorsa.