Les protéines du virus du rhume donnent de nouveaux indices pour la thérapie du cancer

Une nouvelle étude menée par des scientifiques américains suggère que les virus du rhume pourraient être des alliés étonnamment précieux dans la lutte contre le cancer. Les résultats, publiés le 12 octobre à Cellule, révèlent comment de petites protéines dans un type de virus du rhume, détournent les mécanismes moléculaires dans les cellules saines, réduisent au silence les gènes qui luttent contre le cancer et forment des toiles polymères 3D tentantes.
La chef de l'étude, Clodagh O'Shea, est professeure adjointe au laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire de l'Institut Salk d'études biologiques de La Jolla, en Californie. Dans un communiqué de presse, elle explique comment nous avons autrefois considéré le cancer comme une "boîte noire", puis découvert une "clé qui ouvrait cette boîte révélait les interactions entre les petites protéines virales d'ADN et les complexes suppresseurs de tumeurs cellulaires".
«Mais sans connaître la structure des protéines qu’ils utilisent pour attaquer les cellules, nous ne savions pas comment ces armes minuscules pouvaient s’attaquer à des suppresseurs de tumeurs beaucoup plus grands», explique O'Shea.

E4-ORF3, une protéine «couteau suisse» cancérigène

Les chercheurs ont décidé d'étudier E4-ORF3, une protéine cancérigène codée par un adénovirus, un groupe important de virus à ADN comprenant des virus du rhume.
L'une des façons dont E4-ORF3 favorise le cancer consiste à empêcher la protéine de suppression de tumeur p53 de se lier à ses gènes cibles. Le laboratoire de O'Shea l'a découvert il y a environ deux ans.
P53 est connu comme le "gardien du génome" pour son rôle important dans la suppression des tumeurs. Elle provoque le suicide cellulaire ("apoptose") chez les cellules présentant un ADN endommagé, un trait distinctif du cancer. Cette voie est inactivée dans presque tous les cancers humains connus, permettant aux cellules cancéreuses de se multiplier sans contrôle.

De plus, en inhibant p53, la protéine E4-ORF3 permet à l'adénovirus de se répliquer librement dans les cellules humaines infectées.
O'Shea dit E4-ORF3 "crée littéralement des fichiers zip de gènes cibles p53 en les compressant jusqu'à ce qu'ils ne puissent plus être lus".
La protéine "s'auto-assemble" à l'intérieur des cellules sous la forme d'une toile 3D désordonnée qui piège et inactive divers complexes protéiques suppresseurs de tumeurs.
Ceci est inhabituel pour une protéine formant un polymère: ils forment généralement des chaînes rigides et uniformes.
Le premier auteur, Horng Ou, chercheur postdoctoral au laboratoire O'Shea, décrit E4-ORF3 comme le "couteau suisse" du virus:
"... il se transforme en quelque chose de très polyvalent. Il a la capacité de se construire dans toutes sortes de formes et de tailles différentes qui peuvent capturer et désactiver les nombreuses défenses d'une cellule hôte", explique Ou.

De nouvelles techniques révèlent comment E4-ORF3 assemble "Ultrastructure" dans le noyau cellulaire

En travaillant avec des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego (UCSD), l'équipe de O'Shea a utilisé de nouvelles techniques pour montrer comment E4-ORF3 s'assemble dans une «ultrastructure» polymère dans le noyau.
Cela n’a pas été possible avec la microscopie électronique conventionnelle. Mais grâce aux dernières technologies et compétences de l'équipe UCSD de son Centre national de recherche en microscopie et imagerie, dirigée par le co-auteur Mark Ellisman, les chercheurs ont pu voir le polymère E4-ORF3 se plier, se tordre et se frayer un chemin à travers le noyau:
"Il semble qu'il y ait un seul motif répétitif et crée une matrice qui capture plusieurs suppresseurs de tumeurs et silences différents", explique O'Shea.
Au début, la protéine forme un dimère, comprenant deux sous-unités. Sous cette forme, il ignore ses cibles cellulaires. L’équipe s’est demandé peut-être que c’est seulement lorsqu’il forme un polymère que E4-ORF3 commence à se lier de manière agressive aux cibles suppressives de tumeurs.
Ils ont donc testé cette idée. Ils ont fusionné des mutants de polymère E4-ORF3 avec de la lamin, une protéine cellulaire qui assemble des filaments intermédiaires qui rendent les cellules stables et fortes.
À l'intérieur du noyau, les protéines fusionnées se sont assemblées en superstructures cylindriques qui se lient et perturbent la fonction de la PML, un complexe protéique suppresseur de tumeurs.

Implications: les virus destructeurs de tumeurs?

Les chercheurs espèrent que leurs résultats aideront les scientifiques à créer de petites molécules de médicaments qui détruisent les tumeurs de manière similaire à la combinaison E4-ORF3 et laminés qu'ils ont testée: en se liant à de grands composants cellulaires
Comprendre davantage les mécanismes de détournement de cellules que les virus utilisent pourrait donner des indications supplémentaires sur la manière de développer des traitements qui nuisent aux cellules tumorales. Par exemple, il peut être possible de concevoir des virus "anti-tumeurs" comme base d'un traitement anticancéreux auto-entretenu.
De tels virus seraient seulement capables de détruire les cellules cancéreuses, car ils ne pouvaient prospérer que dans les cellules où le suppresseur de tumeur p53 était éteint. Et lorsque cette cellule est détruite, les copies du virus manipulé seraient alors à la recherche et tueraient les cellules cancéreuses restantes sur tout le corps.
Les chercheurs disent que pour concevoir de tels virus, il faudrait d'abord trouver un moyen de désactiver la capacité d'E4-ORF3 à inactiver le p53 dans les cellules saines: sinon, les virus chercheraient aussi des cellules saines. Mais vous ne pouvez pas supprimer complètement E4-ORF3, car il dispose de fonctions utiles: par exemple, il permet au virus de se répliquer en premier lieu.
Ces points subtils illustrent l'importance des efforts minutieux et détaillés qui seront nécessaires pour comprendre toutes les nuances des structures, fonctions et interactions des protéines virales, avant que E4-ORF3 et des protéines similaires puissent être utilisées dans les thérapies contre le cancer.
Les fonds des Instituts nationaux de la santé, de l'American Cancer Society, de la Fondation Sontag, de la Fondation Arnold et Mabel Beckman et de la Fondation Anna Fuller ont permis de financer la recherche.
Écrit par Catharine Paddock PhD