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Mécanisme De Gène Qui Arrête Le Cancer Colorectal Modélisé Chez La Souris
Une équipe de recherche en France a mis au point une souris de laboratoire avec une mutation génique qui permet aux tumeurs du cancer colorectal de se développer car la protéine codée par le gène ne peut plus déclencher un suicide cellulaire («apoptose»). Ils espèrent que leur découverte ouvrira la voie au développement d'un traitement ciblant le gène afin de réactiver l'apoptose dans les cellules cancéreuses. Ils écrivent sur leurs conclusions dans une lettre publiée en ligne le 11 décembre dans la revue La nature.
L'équipe travaille depuis un certain temps à essayer de mieux comprendre la mort cellulaire et l'apoptose en particulier. Une fois activé, le mécanisme place la cellule sur un chemin d'autodestruction. Le responsable de l'équipe est Patrick Mehlen, directeur du Laboratoire d'excellence DEVweCAN au Centre de recherche sur le cancer de Lyon à l'Université de Lyon, Centre Léon Bérard.
Au cours des 15 dernières années, les chercheurs dans ce domaine ont débattu de la capacité d'un gène appelé DCC à supprimer les tumeurs, qui chez l'homme code pour une protéine réceptrice connue sous le nom de Deleted in Colorectal Carcinoma. Les protéines des récepteurs se situent à la surface des cellules et sont réceptives aux "ligands", molécules spéciales qui interagissent avec elles et modifient leur comportement, par exemple en activant ou en désactivant les signaux qui font des choses comme les processus de contrôle dans la cellule.
Nous savons déjà, d'après des recherches antérieures, que l'expression du DCC est soit perdue, soit significativement réduite dans la majorité des cancers colorectaux avancés. Nous savons également que le récepteur DCC déclenche l’apoptose, à moins qu’il ne soit impliqué dans son ligand, la nétrine-1.
Mehlen et ses collègues ont proposé que les récepteurs agissent comme des sentinelles à la surface des cellules: ces sentinelles regardent constamment ce qui se passe dans leur environnement, raison pour laquelle elles sont également appelées "récepteurs de dépendance".
Pendant que le ligand est engagé, la protéine du récepteur DCC envoie un signal indiquant que "tout va bien" et n'active donc pas la mort cellulaire et que la cellule survit. Mais quand le ligand n'est pas là, le récepteur interprète efficacement cela comme "tout ne va pas bien" et libère le déclencheur de la mort cellulaire.
Lorsque vous appliquez cette idée sentinelle à des cellules cancéreuses, cela suggérerait que l'absence de ligands amène les récepteurs DCC à signaler que "tout ne va pas bien" et à placer les cellules sur le chemin de l'autodestruction, entraînant la mort de cellules voyous qui se développeraient autrement dans une tumeur.
Mais, comme le soulignent Mehlen et ses collègues dans leur La nature papier, jusqu'à présent, aucun test sur des animaux n'a été en mesure de soutenir l'idée que ce côté du DCC est une cause de développement agressif du cancer.
Ainsi, pour étudier le rôle que l'apoptose déclenchée par DCC pourrait jouer dans le contrôle du développement de la tumeur, ils ont utilisé des souris déjà génétiquement prédisposées à développer un cancer du côlon (elles possèdent une variante particulière du gène APC). mutation du DCC dont le déclencheur de l'apoptose est silencieux.
Ils ont constaté que les souris développaient spontanément un cancer du côlon.
Mehlen et ses collègues décrivent leurs conclusions dans le La nature lettre:
"Bien que la perte d’apoptose induite par DCC chez ce modèle de souris ne soit pas associée à une désorganisation majeure des intestins, elle conduit à une néoplasie intestinale spontanée à une fréquence relativement faible. La perte d’apoptose induite par DCC est également associée à une augmentation de nombre et agressivité des tumeurs intestinales dans un contexte de mutant APC prédisposant, entraînant le développement d'adénocarcinomes hautement invasifs. "
Ils concluent que ces résultats montrent que le DCC se comporte comme un suppresseur de tumeur en ce qu'il a la capacité de déclencher l'apoptose dans les cellules cancéreuses.
Mehlen a déclaré à la presse:
"L'organisme est naturellement protégé du développement des cancers grâce à la présence de ce gène suppresseur de tumeurs."
Mais, malheureusement, certaines cellules cancéreuses parviennent à échapper à ce contrôle en bloquant le mécanisme de récepteur de dépendance du DCC.
"C'est ainsi que nous savons que le gène DCC est éteint dans la plupart des cancers humains", a-t-il expliqué.
Les chercheurs espèrent que ce travail ne tardera pas à déboucher sur de nouveaux traitements ciblés permettant de réactiver la mort cellulaire dans les cellules cancéreuses. Cela pourrait s'appliquer à d'autres cancers, tels que le cancer du sein et du poumon.
"Notre groupe a mis au point plusieurs médicaments candidats qui réactivent la mort cellulaire induite par les récepteurs DCC dans des modèles animaux et nous espérons pouvoir réaliser des essais cliniques sur ces médicaments candidats dans trois ans", a déclaré Mehlen.
Mehlen vient de recevoir le prix Liliane Bettencourt Schueller Life Sciences, qui contribuera à financer son travail.
Écrit par Catharine Paddock PhD
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