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Comment le gène de la schizophrénie lié aux troubles psychiatriques nuit au développement du cerveau
Les chercheurs ont découvert comment la variante de gène DISC1, liée à la schizophrénie et à d'autres troubles psychiatriques, altère une voie de signalisation particulière dans les neurones, essentielle au développement normal du cerveau. Li-Huei Tsai, directeur de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire du MIT, et ses collègues, écrivent sur leurs conclusions dans le numéro du 17 novembre de la revue Neurone.
DISC1, abréviation de Disrupted in Schizophrenia-1, a été identifiée pour la première fois dans une grande famille écossaise présentant des taux élevés de schizophrénie, de trouble bipolaire et de dépression. Des études plus récentes ont montré que cette mutation Mais exactement comment cela s’est fait, cela est resté quelque peu incertain.
Pour leur étude, Tsai et ses collègues ont examiné les gènes de 750 participants. Certains participants étaient en bonne santé et certains souffraient de maladies psychiatriques. Ils ont trouvé plusieurs variantes communes de DISC1, mais il était clair que, même si cela entravait le développement du cerveau, ils n'étaient pas suffisants pour provoquer une maladie psychiatrique.
Tsai a déclaré aux médias que de nombreuses personnes sont porteuses de ces mutations et que leur développement cérébral comporte probablement des défauts:
"Cependant, il est également évident que cela ne suffit pas à provoquer des troubles psychiatriques. Cela est très cohérent avec l'idée qu'il faut probablement combiner plusieurs variations génétiques différentes pour déclencher un résultat cliniquement mesurable."
Dans des recherches antérieures, Tsai et l'équipe ont découvert que DISC1 contrôle une voie de signalisation cellulaire appelée Wnt, qui stimule la prolifération des cellules souches au stade embryonnaire. Cette voie favorise également la prolifération des cellules neuroprogénitrices, cellules immatures qui deviennent éventuellement des neurones, et c'est cette fonction qui est intéressante en termes de développement de maladies psychiatriques.
Tsai a expliqué dans cette étude que le DISC1 maintient effectivement l'intégrité de la signalisation Wnt, donc toute variante du DISC1 qui l'affaiblit va affecter la prolifération des neuroprogenitors, avec un effet d'entraînement sur le développement du cerveau. DISC1 maintient la voie en fermant une enzyme appelée Gsk3-beta.
Il est intéressant de noter que le lithium, un traitement courant des maladies bipolaires, cible le Gsk3-bêta.
En se basant sur les résultats de cette étude, l'équipe a donc décidé d'étudier la possibilité que DISC1 se comporte comme l'équivalent naturel du lithium, le "lithium endogène", pour que le signal Wnt fonctionne.
Lorsque les chercheurs ont trouvé les variants DISC1 chez les participants dont la moitié étaient en bonne santé et la moitié atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire, aucune des mutations uniques n'était significativement plus fréquente chez les participants atteints de maladies psychiatriques que chez les participants sains.
Tsai a déclaré que cela suggère que chez les humains, les variants DISC1 en eux-mêmes ne suffisent pas à provoquer une maladie.
Ils ont donc expérimenté davantage. Ils ont sélectionné quatre des variants DISC1 les plus répandus (A83V, R264Q et L607F et S704C) et les ont testés sur des souris, des poissons zèbres et des cellules humaines.
Ils ont constaté que trois des quatre variantes testées (A83V, R264Q et L607F, mais pas S704C) perturbaient effectivement la signalisation Wnt. Mais, ce sont aussi les variantes présentes chez les personnes en bonne santé dans la même mesure, alors encore une fois, cela seul ne peut pas être la seule voie à la maladie.
La quatrième variante, celle qui n'a pas perturbé la signalisation Wnt, a cependant fait quelque chose d'intéressant: elle empêchait les neurones de se déplacer aux bons endroits au cours des étapes clés du développement du cerveau, lorsqu'ils devaient se connecter à d'autres cellules. .
Albert Wong, professeur agrégé de pharmacologie à l'Université de Toronto, n'a pas participé à l'étude. Il a déclaré aux médias que ces résultats sont "un pas en avant important" pour nous aider à comprendre comment les variants DISC1 affectent le développement de la structure et de la fonction cérébrales.
"Cet article du laboratoire de Tsai établit le lien crucial entre les variants DISC1 humains associés à la maladie et la signalisation Wnt / Gsk3-bêta et le développement du cerveau", a déclaré Wong.
Tsai a déclaré qu'il n'est guère surprenant que, compte tenu de toutes ces perturbations au niveau cellulaire, cela ne mène pas nécessairement à la maladie:
"Le cerveau est vraiment un organe remarquable. Il est tellement plastique et possède cette énorme capacité à compenser toutes sortes de défauts."
Elle attend avec impatience les futures études révélant d'autres variantes pouvant être impliquées dans le développement de la schizophrénie et d'autres troubles psychiatriques.
En plus d’examiner les facteurs génétiques, Tsai et ses collègues écrivent Neurone qu'ils ont étudié la biochimie de la voie de signalisation Wnt, en comparant les participants sains avec ceux atteints de la maladie bipolaire. Ils ont trouvé que la signalisation était beaucoup plus faible chez les personnes atteintes de la maladie bipolaire, ce qui suggère qu’elle pourrait partager certaines des mêmes origines que la schizophrénie: pas seulement en termes de variantes génétiques, mais aussi de biochimie, a déclaré Tsai.
Écrit par Catharine Paddock PhD
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