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Le mélanome montre une régression améliorée avec une combinaison de PV-10 et d'inhibiteur de point de contrôle
Le PV-10 intralésionnel utilisé en association avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires a amélioré la régression du mélanome chez un modèle de souris et augmenté les marqueurs de l'activité des cellules T par rapport à l'un ou l'autre traitement seul.
Les nouvelles recherches présentées à la réunion annuelle du SITC suggèrent que la régression du mélanome s'améliore lorsque le PV-10 est utilisé parallèlement aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.
Le résumé - présenté lors de la 29e réunion annuelle de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), du 6 au 9 novembre, à National Harbor, MD - a également montré une thérapie combinée de régression accrue des anticorps intralésionnels PV-10 et anti-PD-L1 de "spectateur" (lésions non injectées) par rapport à l'un ou l'autre traitement utilisé seul.
Dans un essai clinique de phase 2 antérieur, l’injection IL avec PV-10 dans les lésions de 80 patients atteints de mélanome de stade 3 et 4, réfractaires à une médiane de six interventions antérieures, avait un taux de réponse global de 51% et une réponse complète. taux de 26% dans les lésions cibles.
Notamment, les réponses à l'étude dépendaient de la charge de morbidité non traitée, avec une réponse complète obtenue chez 50% des patients recevant des injections de PV-10 pour l'ensemble de leur maladie.
Le PV-10, une solution à 10% de rose bengale utilisé à l'origine pour colorer les tissus nécrotiques de la cornée, a été développé pour cibler et détruire sélectivement les cellules cancéreuses sans nuire aux tissus sains environnants, minimisant ainsi les effets secondaires potentiels.
Le premier inhibiteur du point de contrôle, l'ipilimumab, a été approuvé en mars 2011 pour le traitement du mélanome avancé. Les inhibiteurs de point de contrôle sont une classe de médicaments conçus pour libérer les «freins moléculaires» que les cellules cancéreuses appliquent au système immunitaire.
"L'esprit de notre étude était de déterminer si l'association de PV-10 avec un inhibiteur de point de contrôle améliorerait les réponses immunitaires systématiques de l'injection initiale de PV-10", explique Shari Pilon-Thomas, premier auteur du Moffitt Cancer Center de Tampa. FL.
En plus des anti-CTLA-4, l'équipe a inclus pour la première fois les inhibiteurs de contrôle immunitaire de deuxième génération anti-PD-1 et anti-PD-L1.
Les cellules T injectées avec PV-10, anti-PD-L1 ont produit plus d'interféron gamma
Pour l'étude principale, les souris avaient des lignées cellulaires de mélanome implantées sur un flanc, puis, 7 à 14 jours plus tard, des injections de IL dans ces tumeurs avec PV-10. Trois jours plus tard, ils ont reçu des injections intrapéritonéales d'anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1, répétées tous les 3 jours jusqu'à la fin des expériences.
De plus, une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) a été utilisée comme témoin pour le PV-10 et le NrlgG (un anticorps non réactif) en tant que témoin pour les inhibiteurs de point de contrôle. Chacun des quatre bras de l'étude contenait cinq à dix souris.
Après le traitement, les souris avaient l'aire de la tumeur d'origine mesurée à différents moments et niveaux d'interféron gamma (indiquant la réactivité des cellules T) mesurés aux jours 7 à 14 après l'injection d'IL PV-10. De plus, pour les souris traitées avec anti-PD-L1, un modèle bilatéral a été étudié où les souris avaient des lignées cellulaires de mélanome injectées dans les deux flancs, mais seul le flanc droit a subi des injections d'IL PV-10.
Pour les modèles de tumeurs "simples", les résultats montrent que les souris ayant reçu une injection de PV-10 et anti-PD-L1 ont accusé un retard significatif dans la croissance par rapport aux souris ayant reçu du PBS + NrlgG, du PBS + anti-PD-L1 ou du PV-10 + NrlgG (p
De plus, les cellules T isolées à partir des rates de souris auxquelles on a injecté à la fois de la PV-10 et de l'anti-PD-L1 ont produit beaucoup plus d'interféron gamma que les trois autres groupes (p
Pour les souris ayant reçu une injection d'anticorps PV-10 et anti-PD-1, la croissance tumorale a diminué de manière significative par rapport aux souris recevant uniquement l'anti-PD-1 (p
Traitement d'association par injection IL de PV-10 et inhibiteurs de contrôle immunitaire
Dans le modèle «bilatéral», les souris qui ont reçu un traitement combiné avec PV-10 et anti-PD-L1 ont également montré des retards significatifs dans la croissance tumorale dans les «lésions de voisinage» non traitées par rapport aux souris injectées avec PBS + NrlgG, PBS + anti-PD -L1 ou PV10 + NrlgG (p
"Cette étude de faisabilité soutient la thérapie combinée avec l'injection IL de PV-10 et les inhibiteurs de contrôle immunitaire pour améliorer les réponses immunitaires systématiques", explique Pilon-Thomas.
Le mécanisme, ajoute-t-elle, serait que l'injection de PV-10 dans les lésions de mélanome entraîne la libération par les cellules tumorales d'antigènes induisant l'immunité des cellules T, les inhibiteurs de contrôle libérant alors les freins sur les cellules T résultantes. Ensuite, l'équipe envisage d'étudier les types de cellules immunitaires libérées sur le site de la tumeur.
"Ces résultats appuient le lancement d'essais cliniques du PV-10 en combinaison avec des agents anti-CLTA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1", a déclaré Eric Wachter, directeur de la technologie chez Provectus. études de phase 1 de la combinaison début 2015.
"Bien que nous ayons beaucoup de travail devant nous, la promesse est excellente", dit-il.
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