Instabilité protéique suggérée comme cause de la SLA

Une équipe de recherche composée de scientifiques du Scripps Research Institute et du Lawrence Berkeley National Laboratory, tous deux en Californie, a suggéré une cause de la sclérose latérale amyotrophique: une instabilité accrue des protéines. Les chercheurs publient leurs résultats dans le Actes de l'Académie nationale des sciences.
Dans l'hypothèse de la "déstabilisation du cadre", la SOD agrège plus rapidement que les systèmes de nettoyage neuronaux ne sont capables de gérer la situation, ce qui déclenche en quelque sorte la SLA.

La sclérose latérale amyotrophique est également connue sous le nom de SLA, ou maladie de Lou Gehrig, après la première personnalité connue (un joueur de baseball) à être publiquement touchée par la maladie, dans les années 1940. Plus récemment, le profil médiatique élevé du Ice Bucket Challenge de l'Association ALS a une nouvelle fois placé la SLA dans les manchettes.

En août, Nouvelles médicales aujourd'hui ont également rapporté une étude menée par des scientifiques du Scripps Research Institute sur le rôle joué par une mutation sur le gène C90RF72 dans la SLA.

Lorsqu'une personne a la SLA, les neurones qui contrôlent les muscles de son corps sont détruits. Selon des données récentes des Centers for Disease Control and Prevention (CDC), la perte progressive de ces neurones - y compris ceux qui contrôlent la respiration - entraîne presque toujours la mort dans les années qui suivent l'apparition des symptômes.

Environ un quart des cas de SLA héréditaires - et 7% des cas de SLA "sporadiques" - sont connus pour être liés à des mutations de gènes codant pour une protéine appelée superoxyde dismutase (SOD). Cependant, il existe près de 200 variantes de mutations sur les gènes SOD1 qui sont liées à des variants de la SLA, et les experts ne peuvent s'accorder sur la manière dont ces différentes mutations entraînent toutes la même maladie.

Une caractéristique déterminante de la SLA liée à la SOD1 est que des groupes de protéines SOD apparaissent dans les neurones moteurs et les cellules de soutien affectés. Même dans les cas non liés aux mutations SOD1, des agrégats de SOD et d'autres protéines peuvent être trouvés dans les cellules affectées.

Certains scientifiques de Scripps avaient déjà examiné ce qu'ils appelaient la "déstabilisation du cadre" dans ALS. Selon cette théorie, les gènes SOD1 mutants liés à la SLA codent tous pour des versions structurellement instables de la protéine SOD.

Les protéines SOD instables sont incapables de se plier correctement et commencent à s'agréger les unes avec les autres. Dans l'hypothèse de la déstabilisation du cadre, cette agrégation rapide de SOD - qui s'accumule trop rapidement pour que les systèmes de nettoyage neuronaux contrôlent la situation - déclenche en quelque sorte la SLA.

Mutations génétiques et stabilité des protéines SOD

Dans la nouvelle étude, l'équipe a examiné comment différentes mutations du gène SOD1 affectent de manière variable la stabilité des protéines SOD.

L'équipe a constaté que la mutation la plus étudiée, la SOD G93A, s'était agrégée plus rapidement que la SOD non mutée, mais plus lentement qu'un autre mutant - SOD A4V - associé à une forme de SLA à évolution rapide.

Après un examen plus approfondi, les chercheurs ont également observé une différence dans la forme des agrégats SOD. Les mutations de la SOD ont produit de longs agrégats en forme de bâtonnet, tandis que les agrégats de SOD non mutés se sont révélés plus compacts et de structure repliée.

Les examens de la stabilité diminuée dans les protéines SOD mutantes visaient en particulier un ion de cuivre qui aide à stabiliser la protéine. Les scientifiques ont découvert que, bien que les SOD mutantes puissent normalement absorber les ions cuivre, si elles étaient exposées à des conditions de stress modéré, elles étaient moins capables de retenir le cuivre.

La capacité réduite à retenir le cuivre et les agrégats plus longs correspondaient à des mutations associées aux formes les plus sévères de la SLA.

En outre, les chercheurs soupçonnent que la SOD mutante provoque une inflammation et perturbe le trafic de protéines et les systèmes d'élimination. L'équipe croit que ces perturbations stressent et tuent les neurones affectés.

"Parce que les SOD mutantes se déforment plus facilement", explique le professeur Elizabeth Getzoff, l'un des auteurs principaux de l'étude, "elles ne détiennent pas et ne libèrent pas correctement leurs partenaires protéiques. En définissant ces partenariats défectueux, nous pouvons fournir de nouvelles cibles pour le développement de médicaments pour traiter la SLA. "

Ensuite, l'équipe confirmera la corrélation entre la stabilité structurelle et la sévérité de la SLA dans d'autres mutations de la SOD.

"Si notre hypothèse est correcte", explique David S. Shin, un chercheur qui a travaillé sur l'étude, "les futures thérapies pour traiter la SLA liée à la SOD ne doivent pas nécessairement être adaptées à chaque mutation individuelle. "

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