Des milliers de gènes influencés par la modification de l'ARN

Une nouvelle découverte par des chercheurs du Weill Cornell Medical College publiée dans l'édition du 17 mai de la revue Cellule réécrit à nouveau les manuels scientifiques. Il y a seulement 10 ans, les chercheurs en épigénétique ont dû abandonner la croyance de longue date selon laquelle l'ADN ne comprend que quatre bases lorsqu'ils ont découvert que les bases chimiquement modifiées étaient en fait des composants abondants du génome humain.
La nouvelle découverte, liée à l'ARN, est similaire à l'ADN dans le transport de l'information génétique et de sa méthode d'expression, mais les chercheurs ont maintenant identifié une nouvelle modification de base dans l'ARN qui révolutionnera notre compréhension de l'expression génique.
Pendant longtemps, on a pensé que l'ARN messager (ARNm) était de simples plans pour la production de protéines, qui étaient souvent modifiés chimiquement en ajoutant un groupe méthyle à sa base d'adénine. Les chercheurs ont découvert que contrairement à leur croyance que l'ARNm ne contient que quatre nucléobases; il contient en fait une cinquième base, à savoir la N6-méthyladénosine (m6A) qui imprègne le transcriptome. Ils ont découvert que jusqu'à 20% des ARNm humains sont systématiquement méthylés, ce qui signifie qu'avec plus de 5 000 molécules d'ARNm différentes contenant du m6A, cette modification aura probablement un impact considérable sur l'expression génique.
Le Dr Samie R. Jaffrey, chercheur principal et professeur agrégé de pharmacologie au Weill Cornell Medical College, déclare:

"Cette découverte réécrit les concepts fondamentaux de la composition des ARNm car, pendant 50 ans, personne ne pensait que les ARNm contenaient des modifications internes contrôlant la fonction. Nous savons que l’ADN et les protéines sont systématiquement modifiés par des et la maladie. Mais les biologistes pensaient que l'ARNm était simplement un intermédiaire entre l'ADN et la protéine. Nous savons maintenant que l'ARNm est beaucoup plus complexe et que des anomalies dans la méthylation de l'ARN peuvent entraîner des maladies. "

Une partie de leur étude a prouvé que le gène de risque d'obésité FTO, connu sous le nom de protéine de masse grasse et d'obésité, code pour une enzyme capable d'inverser cette modification en convertissant les résidus de m6A dans l'ARNm en adénosine régulière. Les chercheurs ont découvert le lien entre l'obésité et les enzymes FTO hyperactives chez l'homme présentant des mutations FTO. Le FTO hyperactif entraîne de faibles niveaux de m6A, provoquant des anomalies dans la prise alimentaire et le métabolisme qui provoquent finalement l'obésité. En outre, l'équipe a également découvert des liens entre m6A et d'autres maladies.
La Dre Kate Meyer, chercheuse postdoctorale au laboratoire du Dr Jaffrey, qui a mené l’étude, a déclaré:

"Nous avons constaté que la M6A est présente dans de nombreux ARNm codés par des gènes liés aux maladies humaines, dont le cancer et plusieurs troubles cérébraux tels que l’autisme, la maladie d’Alzheimer et la schizophrénie. La méthylation de l’ARN est une modification réversible étape dans une grande variété de voies biologiques et de processus physiologiques. "

Selon le Dr Jaffrey, le m6A était, pour la première fois, détecté dans l'ARNm en 1975, mais à cette époque, les scientifiques ne savaient pas si cette découverte était due à la contamination par d'autres molécules d'ARN. Plus de 90% des ARN sont des «chevaux de trait» cellulaires fréquemment modifiés et composés soit d'ARN de transfert (ARNt), soit d'ARN ribosomal (ARNr). Le Dr Jaffrey a émis l'hypothèse que l'ARNm pourrait être modifié, en raison du fait que l'ADN, les protéines et d'autres formes d'ARN sont modifiés. Avec son équipe, il a mis au point une technique permettant de révéler la méthylation des ARNm obtenus à partir d'échantillons de souris et d'humains.
Pour isoler les ARNm qui contiennent m6A, l'équipe a utilisé deux anticorps différents capables d'identifier et de se lier aux ARNm m6A. Ils ont pu identifier la séquence de chaque ARNm isolé qu'ils avaient isolé en les soumettant à un séquençage de nouvelle génération, et les docteurs Christopher Mason et Olivier Elemento ont ensuite développé un algorithme de calcul révélant l'identité de chacun de ces ARNm méthylés.
Bien que l’équipe n’ait aucune connaissance de la dynamique des milliers de m6As chez l’homme quant à la façon dont ils contrôlent la fonction des ARNm, ils ont observé que la localisation des mAAs était proche des «codons stop» dans les séquences d’ARNm. la fin de la traduction de l'ARNm, indiquant que m6A peut jouer un rôle dans la fonction ribosomale.
Le co-auteur de l'étude, le Dr Christopher Mason, professeur adjoint au Département de physiologie et de biophysique et de génomique computationnelle en biomédecine computationnelle du Weill College, a déclaré:

"Mais nous ne savons pas encore. Cela pourrait permettre à d'autres protéines de se lier à l'ARNm ou de soumettre ces ARNm à une toute nouvelle voie de régulation. Nos analyses bioinformatiques fournissent plusieurs indications sur l'impact possible de la méthylation sur la fonction ARN."

Les chercheurs ont déjà établi que les sites M6A sont souvent présents dans les régions ARNm, qui sont hautement conservées chez plusieurs espèces de vertébrés.
Dr. Mason explique:

"Cela montre que les sites m6A ne sont pas seulement importants pour l’homme, mais sont plutôt maintenus en sélection sur des centaines de millions d’années d’évolution et sont donc probablement d’une importance critique pour tous les animaux. altérations de la fonction de l'ARN qui ne sont pas dues à des changements dans la séquence sous-jacente. "

Dr. Jaffrey ajoute:

"Ces résultats sont très, très passionnants et étonnants, en fait, quand on considère que l’ARNm existe depuis si longtemps et que personne n’a réalisé, pendant tout ce temps, qu’il était réglementé de cette manière. C'était juste sous nos nez . "

Les chercheurs explorent actuellement la dynamique du mécanisme de contrôle des ARNm dans les cellules m6As et concentrent leurs efforts sur l'identification des enzymes et des voies qui régulent la méthylation des ARNm.Ils ont déjà fourni des preuves que FTO a la capacité d'inverser la méthylation de l'adénosine, ce qui indique qu'il affecte un grand pourcentage d'ARNm cellulaire.
Dr. Meyer commente:

"On estime que les mutations FTO se produisent dans un milliard de personnes dans le monde et sont une cause majeure d’obésité et de diabète de type 2. Nos études établissent un lien entre les niveaux de m6A dans ces principaux problèmes . "

À l'heure actuelle, les chercheurs se concentrent sur une meilleure compréhension des causes de l'obésité et des troubles métaboliques en étudiant l'impact de la régulation défectueuse de la m6A chez les patients présentant des mutations FTO. Ils sont également en train de développer des tests permettant aux scientifiques de détecter rapidement les composés qui bloquent l’activité hyperactive des FTO chez l’homme, ce qui pourrait conduire à de nouveaux traitements pour les personnes obèses et celles atteintes de diabète.
Écrit par Petra Rattue