La perturbation de l'interaction des protéines peut ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer

L'inhibition d'une interaction entre deux protéines spécifiques peut être une nouvelle façon de cibler la démence. Une étude récente utilisant un modèle de mouche des fruits pourrait aider à concevoir un moyen de ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.
Les plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau sont une caractéristique de la maladie d'Alzheimer.

On estime qu'une personne âgée sur trois meurt avec une forme de démence. Affectant plus de 5 millions de personnes aux États-Unis, la maladie d'Alzheimer est la forme de démence la plus répandue. il représente plus de la moitié des cas.

La maladie d'Alzheimer se caractérise par une accumulation de plaques amyloïdes entre les cellules nerveuses. L'amyloïde est une protéine présente dans les cerveaux en bonne santé. Dans Alzheimer, cependant, la protéine est pliée de manière incorrecte, créant une forme connue sous le nom de bêta-amyloïde, qui est toxique pour les cellules du cerveau.

Malgré des décennies de recherche, les interventions médicales qui arrêtent ou ralentissent cette maladie dégénérative progressive n'ont pas encore été trouvées.

Une étude récente, menée à l’University College London au Royaume-Uni par Fiona Kerr et Linda Partridge, avait pour but d’examiner les cibles thérapeutiques potentielles en utilisant un modèle de mouche des fruits.

«À mesure que la population vieillit, l’incidence de la démence augmente considérablement», explique M. Kerr, «et il est urgent de trouver de nouveaux médicaments pour protéger les cellules nerveuses et enrayer la progression de la maladie».

Plus précisément, l'équipe a étudié l'interaction entre deux protéines appelées Keap1 et Nrf2.

Le pouvoir protecteur de Nrf2

Nrf2 est un facteur de transcription qui aide à mobiliser les gènes importants dans la défense cellulaire, tels que les enzymes antioxydantes, les enzymes métabolisant les médicaments et les enzymes qui réparent ou éliminent les protéines et les ADN défectueux. De cette façon, la protéine protège les cellules dans des conditions stressantes, comme après une blessure ou une inflammation.

La protéine Nrf2 se trouve à des niveaux beaucoup plus faibles que la normale chez les personnes atteintes d'Alzheimer. Cette réduction du Nrf2 en a fait une cible pour la recherche de médicaments contre la maladie d’Alzheimer. Cependant, des tentatives antérieures pour activer Nrf2 ont provoqué des effets secondaires toxiques «hors cible» en interagissant avec d'autres protéines et enzymes.

Pour étudier cette cible potentielle sous un angle légèrement différent, le projet actuel a utilisé un modèle de mouche des fruits pour étudier une autre protéine appelée Keap1, qui inhibe naturellement Nrf2.

Ils ont constaté qu'en bloquant l'interaction de Keap1 avec Nrf2, ils pouvaient prévenir les effets négatifs de la protéine bêta-amyloïde.

L’équipe a également étudié le perturbateur Keap1-Nrf2 dans les neurones de la souris et a constaté qu’elle empêchait également la toxicité amyloïde dans ces cellules. Les auteurs concluent:

"Nos résultats apportent un soutien convaincant à l’utilisation des inhibiteurs directs de Keap1-Nrf2 pour le traitement des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d’Alzheimer. Les travaux futurs devraient permettre de développer ces composés avec d'autres cibles thérapeutiques établies pour la MA. "

Fiona Kerr

Une future cible de la maladie d'Alzheimer?

Les résultats, publiés dans PLOS Genetics, sont les premiers à démontrer que l'augmentation des niveaux de Nrf2 en empêchant son inhibiteur peut protéger les souris contre les effets néfastes des plaques bêta-amyloïde d'Alzheimer.

On espère qu'en ciblant cette interaction entre les deux protéines, de nouveaux médicaments pourraient être conçus pour ralentir ou même arrêter la progression de la maladie d'Alzheimer. Comme Nrf2 joue un rôle neuroprotecteur, cette voie pourrait également être utile dans le traitement d'autres maladies neurodégénératives. En fait, les niveaux de la protéine sont connus pour être réduits dans la sclérose latérale amyotrophique, une autre affection neurodégénérative.

Fiona Kerr déclare: "Notre travail est la première étape pour identifier Keap1 comme une cible efficace pour prévenir les dommages neuronaux dans la maladie d'Alzheimer. L'humble fruit est un outil puissant pour identifier les nouvelles causes génétiques des maladies humaines que ces résultats ont le potentiel de mener au développement de nouveaux composés efficaces dans les systèmes mammifères. "

L'étape suivante, bien sûr, consiste à déterminer si cette approche fonctionnera dans des organismes entiers et si elle pourrait prévenir efficacement les dommages aux cellules nerveuses humaines observés dans la maladie d'Alzheimer. Il ne fait aucun doute que les experts suivront avec intérêt les prochaines phases de cette ligne d’investigation.

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