Un nouvel indice sur la chimio-résistance dans les tumeurs pourrait améliorer les traitements contre le cancer

Les scientifiques ont découvert un mécanisme moléculaire permettant aux tumeurs de développer une résistance à la chimiothérapie. Le mécanisme moléculaire fait office de sauvegarde lorsqu'un gène appelé p53, qui aide normalement les cellules saines à prévenir les mutations, est absent. Environ la moitié des tumeurs n'ont pas de p53.
L'étude a révélé qu'une mesure de la voie MK2 était très efficace pour prédire quels patients répondaient à la chimiothérapie.

Le système de sauvegarde est une voie appelée MK2. Il permet aux cellules dont l'ADN est endommagé de réparer leur ADN mais ne déclenche pas la mort cellulaire si les dommages à l'ADN ne sont pas réparables - de sorte que les cellules dont l'ADN est endommagé continuent à se diviser.

La chimiothérapie agit en endommageant l'ADN afin que les cellules cessent de se diviser. Mais en l'absence de p53, la division cellulaire continue - grâce à la voie MK2 - et les cellules cancéreuses continuent à proliférer après la chimiothérapie.

Dans le journal Cellule CancerDes chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge expliquent comment une protéine de liaison à l'ARN appelée hnRNPA0 est un acteur clé dans la voie de secours, comme l'explique l'auteur principal Michael Yaffe, professeur de biologie et de génie biologique:

"Je dirais que cette protéine de liaison à l'ARN est ce qui rend les cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie lorsque la p53 n'est pas présente."

Dans les cellules saines, p53 supervise la division cellulaire et la ferme pour réparer l'ADN endommagé. Et si les dommages à l’ADN sont trop importants, cela déclenche l’apoptose - la mort cellulaire programmée.

Le professeur Yaffe et ses collègues ont découvert que lorsque la p53 est absente, comme c'est le cas dans environ la moitié des tumeurs, la voie MK2 prend le relais. Ils suggèrent que le ciblage du système de secours pourrait rendre les tumeurs déficientes en p53 beaucoup plus sensibles à la chimiothérapie.

Une autre suggestion est qu’il est possible, en mesurant l’activité du système de secours, de prédire quelles tumeurs sont susceptibles de bénéficier de la chimiothérapie.

Le système de sauvegarde ne sauve pas les fonctions qui tuent les cellules tumorales

Le professeur Yaffe et son équipe ont découvert le système de sauvegarde en 2013. Il a découvert qu'ils avaient découvert que la voie MK2 ne remplissait pas la totalité de la fonction de p53, mais seulement une partie:

"Cela ne fait que sauver les mauvaises parties de la fonction de p53, mais cela ne sauve pas la partie de la fonction de p53 que vous voudriez, qui tue les cellules tumorales."

Dans cette nouvelle étude, ses collègues et lui-même examinent de plus près la voie MK2. C'est ainsi qu'ils ont découvert que la protéine liant l'ARN hnRNPA0 était un acteur clé.

Toute vie sur Terre dépend aujourd'hui de trois types de molécules biologiques: l'ADN, l'ARN et les protéines. Les protéines sont les chevaux de trait des cellules, tandis que l'ADN (acide désoxyribonucléique) et l'ARN (acide ribonucléique) transmettent l'information génétique qui passe d'une génération à l'autre.

Alors que l'ADN et l'ARN ont une structure similaire, ils jouent des rôles différents: l'ARN contribue à transmettre l'information génétique codée dans l'ADN sur les protéines. L'ARN est également important pour la synthèse des protéines et la régulation des gènes.

Les protéines liant l'ARN sont des molécules qui s'attachent à l'ARN pour contrôler de nombreux aspects de la régulation des gènes: activer ou désactiver les gènes ou augmenter et diminuer leur expression. Pour ce faire, ils le font en se liant à l'ARN messager (ARNm), porteur d'informations génétiques copiées à partir de l'ADN.

Les scientifiques s'intéressent de plus en plus aux protéines liant l'ARN et au rôle qu'ils jouent dans la thérapie du cancer. Cependant, il reste encore à découvrir de nombreuses façons dont elles fonctionnent au niveau moléculaire.

La voie de mesure peut prédire la réponse à la chimiothérapie

Dans la nouvelle étude, les chercheurs montrent que la protéine liant l'ARN hnRNPA0 contrôle la division cellulaire à deux points de contrôle importants dans la voie MK2. Dans les cellules saines, les points de contrôle permettent à la division cellulaire de faire une pause et de laisser le temps de réparer l'ADN éventuellement endommagé lors de la copie chromosomique.

L'un des points de contrôle - appelé G2 / M - est normalement activé par p53. Dans les cellules cancéreuses du poumon dépourvues de p53, le hnRNPA0 aide à stabiliser le codage d'une protéine clé appelée Gadd45. Dans l'autre point de contrôle - appelé G1 / S - lorsque p53 est manquant, hnRNPA0 stabilise le codage d'une protéine de secours appelée p27. Gadd45 et p27 aident les cellules cancéreuses à interrompre la division cellulaire pendant la réparation de l'ADN.

Les chercheurs ont découvert que la mesure des niveaux de l'ARNm de Gadd45 et de p27 pourrait aider à prédire quels patients sont susceptibles de répondre à la chimiothérapie.

Dans un essai sur des patients atteints d'un cancer du poumon de stade 2, ils ont montré que les patients présentant des taux élevés d'ARNm de Gadd45 et de p27 ne répondaient pas aussi bien à la chimiothérapie que les patients présentant un faible taux des deux.

Yaffee dit que vous pouvez utiliser cette mesure comme substitut de la présence ou de l'absence de la voie et conclut:

"Dans cet essai, il était très utile de prédire quels patients répondaient à la chimiothérapie et quels patients n'en avaient pas."

En utilisant des souris, lui et ses collègues vérifient déjà si la voie MK2 pourrait être une bonne cible pour rendre les tumeurs plus susceptibles à la chimiothérapie. Une approche qu'ils essaient d'utiliser consiste à utiliser des éponges de nanoparticules qui épuisent la protéine de liaison à l'ARN afin qu'elle ne puisse plus favoriser la survie des cellules.

L'étude montre que les cellules cancéreuses, tout comme les cellules saines, possèdent des mécanismes moléculaires qui les aident à maintenir leur intégrité et à survivre. Nouvelles médicales aujourd'hui Nous en avons rencontré un autre exemple plus tôt cette année, où des chercheurs ont identifié une molécule qui aide les gènes du cancer BRCA2 à résister au traitement. L'équipe de la Yale School of Medicine a déclaré que sans cette molécule, appelée co-facteur DSS1, les gènes mutés ne peuvent pas réparer leur ADN. BRCA2 est un gène suppresseur de tumeurs pouvant causer des cancers du sein et des ovaires chez pas moins de 60% des femmes présentant une forme mutée.

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