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Une nouvelle thérapie génique corrige l'hémophilie chez la souris par une réparation précise de l'ADN
Un nouveau type de thérapie génique a réduit les temps de coagulation sanguine à des niveaux presque normaux chez les souris vivant avec l'hémophilie. Décrite comme la prochaine étape de la thérapie génique, «l'édition du génome» cible et corrige avec précision l'ADN muté. Cette étude est la première à corriger l’ADN chez un animal vivant et à obtenir "des résultats cliniquement significatifs", ont déclaré les scientifiques américains, qui écrivent à propos de leurs conclusions dans un article publié cette semaine dans La nature.
Les personnes atteintes d'hémophilie ont hérité d'une mutation génique unique qui empêche leur corps de produire une protéine de coagulation sanguine. Le manque de protéines signifie que les coupures et les blessures qui entraînent des saignements peuvent mettre la vie en danger.
Il existe deux types de maladie chez l’homme et se produisent presque exclusivement chez l’homme. Ce sont l'hémophilie A, où la protéine manquante est le facteur de coagulation VIII, et l'hémophilie B, où la protéine manquante est le facteur de coagulation IX.
Les traitements actuels impliquent des perfusions fréquentes de protéines de coagulation. Cependant, ceux-ci peuvent stimuler le corps à produire des anticorps qui nuisent à la réussite du traitement, et ils sont coûteux.
Pour cette étude, les chercheurs ont utilisé des souris élevées pour avoir l'hémophilie B, modélisant la maladie chez l'homme. Avant le traitement, ils ne présentaient pas de taux détectables de facteur de coagulation IX.
Chercheur principal Dr Katherine A. High, hématologue et spécialiste en thérapie génique au Children's Hospital de Philadelphie, en Pennsylvanie, et ses collègues ont utilisé deux versions de virus adéno-associés (AAV, un virus génétiquement modifié utilisé en thérapie génique) pour éditer des gènes dans les cellules du foie des souris.
Une version de l'AAV transportait des enzymes pour couper l'ADN exactement au bon endroit, et l'autre portait un gène de remplacement qui était copié dans cette position exacte dans la séquence d'ADN. Ce gène était une version fonctionnant correctement de F9, qui code pour le facteur IX de coagulation.
L'édition du génome est un pas en avant dans le domaine de la thérapie génique grâce à cette méthode à deux volets: elle ne supprime pas ou n'insère pas simplement un gène, elle corrige la séquence d'ADN causant la maladie.
L'équipe de Philadelphie a collaboré avec des scientifiques de l'Université de Pennsylvanie et de Sangamo BioSciences, Inc, à Richmond, en Californie.
Ensemble, ils ont utilisé des enzymes génétiquement modifiées appelées nucléases à doigts de zinc (ZFN) pour éditer les séquences mutées de l'ADN.
Grâce aux travaux récents effectués sur les ZFN, il est désormais possible de réaliser "une édition efficace du génome dans les cellules transformées et primaires que l’on pensait auparavant insolubles dans une telle manipulation génétique", écrivent-ils dans leur mémoire. La nature papier.
Ils se réfèrent à des travaux où les chercheurs ont utilisé des cultures pour montrer que les ZFN peuvent effectuer une édition efficace du génome en induisant une rupture double brin spécifique du site dans l'ADN, mais il n'était pas clair s'il serait possible de le faire à un niveau "chez les animaux vivants.
High, qui étudie la thérapie génique de l'hémophilie depuis plus d'une décennie, a déclaré à la presse que:
"Notre recherche soulève la possibilité que l’édition du génome puisse corriger un défaut génétique à un niveau cliniquement significatif après in vivo la délivrance des nucléases à doigts de zinc. "
Dans leur article, High et ses collègues décrivent comment l’utilisation des ZFN, adaptées en fonction de la localisation d’un gène spécifique, était capable d’induire des cassures à double brin efficacement dans les cellules du foie des souris. Et:
"... co-administrés avec un vecteur de ciblage génique conçu de manière appropriée, [ils ont pu] stimuler le remplacement du gène par l'insertion de gènes ciblés à la fois homologues et homologues au locus spécifié ZFN."
En ciblant précisément le site sur le chromosome, l’édition du génome évite le risque inhérent aux méthodes conventionnelles de «thérapie mutagénétique», où le gène de remplacement se retrouve au mauvais endroit et provoque une altération inattendue, comme le déclenchement d’une leucémie.
Dans cette étude, les chercheurs ont remplacé sept séquences codantes d'ADN différentes, couvrant 95% des mutations responsables de la maladie chez l'hémophilie B.
Une fois injectés dans les souris, les vecteurs ZFN / gène ont voyagé vers le foie et ont entraîné une réduction du temps de coagulation du sang à des niveaux proches de la normale.
Un groupe distinct de souris témoins ayant reçu des vecteurs sans ZFN ni le minigène F9, n'a montré aucune amélioration significative des temps de coagulation ou de la quantité de facteur IX dans leur circulation sanguine.
Les améliorations étaient toujours là huit mois plus tard et le traitement était considéré comme bien toléré car il n'y avait aucun effet toxique sur la croissance, la prise de poids ou la fonction hépatique.
High, qui est également enquêteur au Howard Hughes Medical Institute et directeur du Centre de thérapie cellulaire et moléculaire au Children's Hospital, a déclaré que cette étude était une preuve de concept et qu'ils doivent maintenant faire plus de travail:
"Nous devons mener d'autres études pour traduire ce résultat en traitements sûrs et efficaces de l'hémophilie et d'autres maladies monogéniques chez l'homme, mais il s'agit d'une stratégie prometteuse pour la thérapie génique", a-t-elle ajouté. des décennies, passer des souris aux humains, mais nous voyons maintenant des résultats prometteurs dans une gamme de maladies.
"In vivo L'édition du génome nécessitera du temps pour devenir une thérapeutique, mais elle représente l'objectif suivant dans le développement des thérapies génétiques », a déclaré M. High.
Les fonds des National Institutes of Health et du Howard Hughes Medical Institute ont permis de financer l’étude.
"L’édition du génome in vivo restaure l’hémostase dans un modèle d’hémophilie chez la souris."
Hojun Li, Virginia Haurigot, Yannick Doyon, Tianjian Li, Sunnie Y. Wong, Anand S. Bhagwat, Nirav Malani, Xavier M. Anguela, Rajiv Sharma, Lacramiora Ivanciu Samuel L. Murphy, Jonathan D. Finn, Fayaz R.Khazi, Shangzhen Zhou, David E. Paschon, Edward J. Rebar, Frédéric D. Bushman, Philip D. Gregory, Michael C. Holmes et Katherine A. High
La nature, Publié en ligne le 26 juin 2011.
DOI: 10.1038 / nature10177
Source supplémentaire: Centre hospitalier pour enfants de Philadelphie.
Rédigé par: Catharine Paddock, PhD
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