Un nouveau traitement contre la maladie d'Alzheimer pourrait provenir d'une protéine inattendue

Une protéine impliquée dans la production d'agrégats nocifs pour l'organisme peut protéger contre la maladie d'Alzheimer. Les recherches en cours sur la façon dont ce mécanisme pourrait fonctionner ont conduit une équipe de chercheurs à créer un nouveau médicament pour prévenir ou retarder les symptômes de la maladie d'Alzheimer.

La transthyrétine (TTR) est une protéine qui transporte la vitamine A et l'hormone thyroxine à travers l'organisme via le liquide céphalo-rachidien et la circulation sanguine. Le TTR est principalement produit dans le foie et dans les régions du cerveau où le liquide céphalo-rachidien est fabriqué, bien que des études récentes aient montré qu'il peut être produit à de faibles concentrations dans les neurones.

Pour agir efficacement en tant que transporteur, TTR forme une structure appelée "tétramère" composée de quatre sous-unités. Cependant, ces tétramères peuvent se dégrader chez les personnes porteuses d'une mutation du gène TTR et chez les personnes âgées. Lorsque cela se produit, les sous-unités du tétramère se replient en agrégats durs appelés amyloïdes, qui s'accumulent dans le c?ur, les reins, les nerfs périphériques et ailleurs.

Des accumulations de ces amyloïdes sont associées à une polyneuropathie amyloïde familiale et à une amylose systémique sénile (cardiaque) - des maladies connues pour raccourcir la durée de vie.

TTR comme outil de prévention de la maladie d'Alzheimer

Au milieu des années quatre-vingt-dix, des rapports ont commencé à émerger sur le fait que la TTR était capable de se lier à la protéine bêta-amyloïde associée à la maladie d'Alzheimer et l'empêcher de se regrouper. Si cela est correct, ces rapports suggèrent que le TTR peut protéger contre la maladie d’Alzheimer.

Le professeur Joel N. Buxbaum, co-auteur de la nouvelle étude, du Scripps Research Institute, était sceptique.

"A l'époque, il semblait improbable qu'un précurseur amyloïdogène ait un effet bénéfique sur l'agrégation d'un autre", a-t-il déclaré. Nouvelles médicales aujourd'hui. "Les expériences in vitro étaient techniquement suspectes, mais se sont avérées essentiellement correctes."

A la suite du rapport initial du lien en 1995, le professeur Buxbaum souligne que le laboratoire en question n'a publié aucun autre article sur le sujet pendant encore 10 ans, ce qui suggère que les résultats pourraient ne pas être reproductibles.

"Compte tenu de ce contexte, j'étais prédisposé à être sceptique", nous a-t-il dit, "ce qui était probablement une bonne chose car cela m'a fait regarder très attentivement les données de nos expériences génétiques. n'importe qui."

Cependant, dans une étude de 2008, le professeur Buxbaum et ses collègues ont élargi leurs travaux actuels sur les amyloïdoses de la TTR pour tester la théorie de la maladie d'Alzheimer. Chez des souris transgéniques élevées pour surproduire de la bêta-amyloïde et présenter ainsi des symptômes de la maladie d'Alzheimer, l'équipe de Buxbaum a également expérimenté la surproduction de TTR.

Ça a marché. L'équipe a constaté que le TTR réduit l'agrégat bêta-amyloïde dans le cerveau des souris et améliore leur mémoire.

Des études ultérieures menées par l’équipe de Buxbaum ont permis d’étudier le mécanisme de liaison du TTR et la manière dont cela empêche la bêta-amyloïde de former des agrégats nocifs dans le cerveau.

Utiliser d'autres protéines pour renforcer les propriétés protectrices du TTR

Dans leur dernière étude, le professeur Buxbaum et les principaux auteurs, Xin Wang et Francesca Cattaneo, ont analysé l'ADN à proximité du gène TTR. Les chercheurs se sont demandés si des facteurs de transcription - des protéines spéciales de liaison à l'ADN produites dans "la région promotrice" - pouvaient augmenter l'activité du gène TTR.

L'un de ces facteurs de transcription, le facteur de choc thermique 1 (HSF1), était capable de se lier au promoteur du gène TTR, stimulant ainsi la production de TTR.

Fait intéressant, cette augmentation de la production de TTR ne pourrait se produire que dans les cellules de type neuronal et non dans les cellules du foie où la majeure partie du TTR du corps est produite. En fait, HSF1 semblait diminuer légèrement la production de TTR dans les cellules du foie.

"Ce résultat était complètement inattendu lorsque nous avons commencé cette recherche", explique le professeur Buxbaum. "Mais maintenant, nous réalisons que cela pourrait indiquer une nouvelle approche pour la prévention et le traitement de la maladie d'Alzheimer."

Pour examiner comment cela pourrait s'appliquer à la maladie d'Alzheimer, les chercheurs ont comparé un groupe de souris transgéniques "Alzheimer" à un groupe de souris de laboratoire ordinaires. Ils ont constaté que la fréquence de liaison de HSF1 au promoteur du gène TTR était doublée chez les souris Alzheimer.

Cela a conduit l'équipe aux premiers stades du développement d'une petite molécule pouvant être administrée dans une pilule. Ce composé stimulerait modestement l'activité de HSF1 et la production de TTR dans les neurones afin de prévenir ou de retarder les symptômes de la maladie d'Alzheimer.

Nouvelles médicales aujourd'hui récemment rapporté une autre étude qui a examiné l'influence de l'amyloïde-bêta sur la maladie d'Alzheimer dans un modèle de souris. En administrant les souris avec un composé pour réguler la production de bêta-amyloïde, les chercheurs de cette étude ont rapporté des résultats prometteurs pour "inverser" les symptômes de la maladie d'Alzheimer.

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