Potentiel de traitement de la SLA avec un médicament contre l'insuffisance cardiaque

Une nouvelle étude de la faculté de médecine de l'Université de Washington à St. Louis, dans le Missouri, suggère qu'un médicament utilisé pour traiter l'insuffisance cardiaque pourrait être adapté au traitement de la sclérose latérale amyotrophique, également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig.
Les cellules d'un modèle de souris de la SLA ont causé la mort de cellules cérébrales saines normales (en vert). Lorsque les chercheurs ont bloqué une enzyme dans les cellules, davantage de cellules normales et leurs branches ont survécu (en bas).
Crédit image: Nature Neuroscience / Bonne

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) a récemment été mise en lumière avec le désormais célèbre Ice Bucket Challenge, mais cette maladie grave sabote les cellules nerveuses qui contrôlent les muscles, entraînant une perte de mobilité, des difficultés respiratoires et de déglutition et la mort.

Selon l'association ALS, environ 5 600 personnes aux États-Unis reçoivent un diagnostic de SLA chaque année. L'incidence de la maladie est de 2 personnes sur 100 000 et jusqu'à 30 000 Américains peuvent avoir la SLA à un moment donné.

L'organisation note que l'espérance de vie d'un patient SLA moyen se situe entre 2 et 5 ans après le diagnostic, bien que de nombreuses personnes vivent avec qualité pendant 5 ans ou plus.

Le seul médicament approuvé par la FDA pour traiter la maladie, appelé riluzole, n'a montré que des «avantages marginaux» chez les patients.

Les chercheurs derrière la nouvelle étude, publiés dans la revue Neuroscience de la nature, ont étudié comment, lorsqu'ils réduisaient l'activité d'une enzyme ou limitaient la capacité des cellules à produire des copies enzymatiques, la destruction des cellules nerveuses par la SLA cessait.

Ils expliquent que l'enzyme maintient l'équilibre du sodium et du potassium dans les cellules, mais ils ont bloqué l'enzyme avec la digoxine - un médicament utilisé pour traiter l'insuffisance cardiaque congestive et la fréquence cardiaque lente chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.

"Cela a eu un effet très fort", explique l'auteur principal, le Dr Azad Bonni, "empêchant la mort des cellules nerveuses qui sont normalement tuées dans un modèle de culture cellulaire de la SLA".

Les astrocytes jouent un rôle clé dans les troubles neurodégénératifs

Pour mener leurs recherches, le Dr Bonni et ses collègues ont étudié les réponses au stress des cellules cérébrales dans un modèle murin de SLA. Les souris ont une version mutée d'un gène qui provoque une forme héréditaire de la maladie, explique l'équipe, ce qui les amène à développer de nombreux symptômes observés chez l'homme avec la SLA.

• Les symptômes précoces de la SLA incluent une faiblesse musculaire accrue impliquant les bras et les jambes, la parole, la déglutition ou la respiration.
• Les muscles commencent à s'atrophier lorsqu'ils ne reçoivent plus les messages des motoneurones dont ils ont besoin pour fonctionner
• Plus de la moitié des patients vivent plus de 3 ans après le diagnostic.

En savoir plus sur la SLA

Lorsqu'ils surveillaient l'activité d'une protéine de réponse au stress chez les souris, les chercheurs ont découvert de manière inattendue une autre enzyme appelée ATPase sodium-potassium, qui expulse les particules de sodium des cellules et attire les particules chargées de potassium. leurs membranes externes.

Les chercheurs expliquent que le maintien de cette charge est vital pour le fonctionnement normal des cellules. L'ATPase spécifique au sodium-potassium issue de la recherche de l'équipe se trouve dans les cellules du système nerveux appelées astrocytes. Cependant, chez les souris SLA, les niveaux de l'enzyme sont supérieurs à ceux des astrocytes normaux.

Les résultats de leur étude ont révélé que l'augmentation de l'ATPase sodium-potassium avait incité les astrocytes à libérer des cytokines inflammatoires, susceptibles de tuer les motoneurones.

Dans des études antérieures, il a été suggéré que les astrocytes jouent un rôle clé dans les troubles neurodégénératifs - notamment la SLA, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson.

Le Dr Bonni explique que placer des astrocytes de souris ALS dans des boîtes de culture avec des neurones moteurs sains les fait dégénérer et mourir, ajoutant que "même si les neurones sont normaux, il se passe quelque chose dans les astrocytes.

Les cellules nerveuses motrices ont survécu lorsque l'enzyme bloquée par la digoxine

Mais le mécanisme derrière lequel les astrocytes nuisent aux neurones n'est pas clair. Les résultats de l'équipe de recherche suggèrent cependant que l'ATPase sodium-potassium est un composant essentiel.

Lorsque l'équipe a bloqué l'enzyme dans les astrocytes de l'ALS en utilisant la digoxine, ils ont constaté que les cellules nerveuses motrices avaient survécu. Ils expliquent que la digoxine bloque la capacité de l'ATPase sodium-potassium à expulser le sodium et à absorber le potassium.

Parmi les souris présentant la mutation de la SLA héréditaire, celles qui ne possédaient qu'une copie du gène de l'ATPase sodique-potassique ont survécu environ 20 jours de plus, comparativement aux souris ayant deux copies du gène.

"Les souris avec un seul exemplaire du gène de l'ATPase sodium-potassium vivent plus longtemps et sont plus mobiles", explique Bonni. "Ils ne sont pas normaux, mais ils peuvent se promener et avoir plus de neurones moteurs dans la moelle épinière."

Selon l'équipe, les cellules produisent moins d'enzyme lorsqu'une copie du gène a disparu.

Bien que les résultats offrent un point de départ pour d'autres études, le Dr Bonni note qu'il reste des questions importantes sur la façon dont les inhibiteurs de l'enzyme ATPase sodium-potassium pourraient être utilisés pour ralentir la paralysie progressive de la SLA.

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