Cancer de la prostate: une voie récemment découverte pour que la testostérone atteigne la prostate: traitement par privation intraprostatique androgénique super-sélective

UroToday.com - Il a été démontré récemment que le varicocèle était une maladie bilatérale, la principale cause d'infertilité masculine et de faible taux de testostérone. Il a été découvert pour la première fois la cause de l'élargissement de la prostate et du développement du cancer de la prostate. De plus, pour la première fois dans la littérature médicale publiée, il a été prouvé que la phlébographie et la sclérothérapie super sélectives (technique Gat Goren) peuvent inverser le cancer de la prostate localisé précoce et réduire le volume de la prostate dans l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).
Ces pathologies de la prostate se développent lorsque le système de drainage veineux testiculaire cesse de fonctionner à cause de la destruction des valves unidirectionnelles dans les veines spermatiques internes (varicocèle bilatéral). Ce phénomène augmente rapidement avec l'âge en raison d'une pression hydrostatique excessive exercée sur les valvules à une voie des veines spermatiques internes (ISV) orientées verticalement, phénomène qui n'existe que chez les mâles humains en raison de leur posture droite bipède.
Le dysfonctionnement de ces valves produit une pression hydrostatique élevée dans le drainage veineux du système reproducteur masculin, soit six fois plus que la normale. Cette condition conduit à un phénomène biologique unique dans le corps humain - le flux sanguin veineux rétrograde (dans le sens normal du flux) des pressions plus élevées dans le système de drainage veineux testiculaire aux pressions plus faibles du système de drainage de la prostate. Les taux de testostérone libre dans ce sang veineux sont notablement élevés, avec une concentration extrêmement élevée d'environ 130 fois le taux sérique.
Après le traitement que nous proposons ci-dessous, le FT atteint la prostate seulement via l'artère de la prostate à une concentration physiologique normale (0,7% des taux anormaux avant le traitement). Le traitement reprend les conditions physiologiques normales de la prostate; le seul apport de FT à la prostate arrive maintenant, normalement, uniquement via l'artère de la prostate. Les cellules de la prostate ne sont alors plus soumises à une stimulation excessive par la testostérone qui entre directement des testicules via les systèmes de drainage testiculaire et de la prostate.

Le processus d'évolution des cellules normales de la prostate vers les cellules cancéreuses de la prostate

Le «bain» des cellules de la prostate dans les concentrations extrêmement élevées de FT que nous avons trouvées dans les conditions pathologiques de la varicocèle agit comme une contrainte constante et écrasante sur les gènes régulés par le FT. Dans le noyau cellulaire, ces gènes sont maintenant continuellement bombardés par des AR-ligands à des concentrations presque deux fois supérieures à leur intensité physiologique et à leur fréquence. Celles-ci dirigent l'appareil nucléaire pour la transcription génique et la réplication de la génération de cellules suivante à un taux de production beaucoup plus élevé que celui pour lequel il a été conçu. Dans ces conditions anormales, hostiles à la production normale d’ADN pour la génération suivante, la précision de la production et des processus d’assemblage des nucléotides de l’ADN (environ 4 à 5 x 10⁹ nucléotides, et dans l'ordre exact) est perturbé et cela favorise la mutation cellulaire dans les cellules de prostate proliférantes.
Le résultat est un nombre croissant d'erreurs d'une part et l'insuffisance de la détection et de la correction des erreurs dans les noyaux cellulaires d'autre part. Ces circonstances persistantes de stress écrasant sur les mécanismes de réplication et de transcription de l’ADN (et de l’ARN) peuvent conduire, avec le temps, à la production de cellules prostatiques hyperplasiques et, plus tard, à des cellules mutantes de la prostate maligne. potentiel «de génération en génération», en raison d'erreurs de production et d'insuffisance des appareils de détection et de correction des erreurs.
Cette concaténation des processus pathologiques dans le système veineux pelvien masculin s'est avérée causer l'HBP et, plus tard, le cancer de la prostate. En utilisant une variante de notre technique pour la sclérothérapie à la varicocèle bilatérale, nous avons montré dans notre série de patients que l’agrandissement de la prostate peut être inversé et que le cancer de la prostate localisé peut être éliminé.
Notre traitement non chirurgical arrête l'inondation de la prostate par des concentrations élevées de testostérone libre, documentées chez des patients atteints de varicocèle bilatéral.
Nous aimerions souligner deux de nos conclusions basées sur une analyse de la biologie moléculaire des mutations malignes dans les cellules.
(1) Cette méthode offre une possibilité limitée de traiter efficacement le cancer de la prostate.
(2) Traiter le cancer de la prostate par ADT (thérapie anti-androgénique) sans arrêter l'afflux de testostérone via les systèmes de drainage testiculaire et prostatique, directement des testicules à la prostate, risque de produire plus rapidement des cellules cancéreuses agressives: cancer '(AIPC).

Une stature plus élevée est associée à un risque accru de cancer de la prostate et de maladie plus agressive.

Notre explication et les résultats de la physiopathologie décrits dans notre étude révèlent que le rythme de la destruction des valves unidirectionnelles, menant à la PCa, dépend de la hauteur verticale de la veine. - h. Un dérivé des principes de Pascal et Newton montre que la pression hydrostatique, P, exercé sur les valves est P = ? 'h. (où ? est le poids spécifique du sang).
Sur la base de cette explication hydrodynamique physique, nous sommes amenés à prédire que les hommes plus grands courent un risque plus élevé de développer un PCa plus tôt. Étant donné que la hauteur des veines spermatiques internes détermine la probabilité d'usure des valves unidirectionnelles, il faut s'attendre à ce que les hommes plus grands, dont les veines spermatiques internes sont exposées à des pressions hydrostatiques plus élevées, présentent un risque plus élevé de développer un PCa plus tôt. était en effet la conclusion d'une étude approfondie publiée récemment (Zuccolo et al., 2008).

Pourquoi les patients atteints de PCa ont-ils moins de testostérone sérique?

La testostérone sérique est plus faible chez les patients atteints de PCa (Morgentaler et al., 1996) et est encore plus faible avec les maladies plus agressives (Hoffman et al., 2000). Des études ont montré que la varicocèle réduit le taux sérique de FT (Comhaire et Vermeulen, 1975). Cela se produit car la pression hydrostatique élevée dans les veines spermatiques internes dépasse la pression artériolaire intratesticulaire, entraînant une hypoxie dans la microcirculation testiculaire et des changements ischémiques dans les cellules de Leydig, entraînant une diminution de la production de FT (Gat et al., 2004, 2005).
Dans ces conditions, le PCa et la diminution des taux sériques de FT découlent tous deux de la même cause sous-jacente, à savoir la destruction des valves unidirectionnelles dans les veines spermatiques internes.

Des concentrations persistantes élevées d’androgènes intra-prostatiques après l’ADT. C'est possible?

Ce phénomène énigmatique a été décrit chez des patients sous ADT par plusieurs études récentes (Page, 2006; Mostaghel, 2007; Visakorpi, 1995), et peut également être clairement compris sur la base de nos résultats.
L’ADT réduit la production de FT testiculaire à environ 4% de sa capacité normale, atteignant ainsi des taux sériques castrés (Huhtaniemi et al. 1987; 1985). Malgré cela, sur la base de nos résultats, les calculs montrent que le FT continue à arriver dans la prostate, via les systèmes de drainage testiculaire et de la prostate, à une concentration calculée de 5 fois (~ 0,04 x 130 = 5) le niveau de sérum normal.

Existe-t-il une relation de cause à effet entre le testostérone sérique et le cancer de la prostate?

Notre assertion peut expliquer pourquoi sérum On a constaté que la concentration de testostérone n'était pas associée au risque de cancer de la prostate (Roddam, 2008). Depuis que nous avons montré dans nos articles (Gat et al. 2008, 2009) par analyse fluidique du système de drainage veineux mal fonctionné dans le système reproducteur masculin, le FT intra-prostate étant élevé de deux ordres de grandeur au-dessus du taux sérique physiologique, il devient évident que les taux sériques d'androgènes évaluation clinique de l'effet de l'ADT sur les taux d'androgènes intra-prostatiques et donc sur l'état de la maladie. Cela explique aussi pourquoi faibles niveaux de sérum de FT trouvé chez les patients traités avec ADT ne supprime pas expression génique dépendant des androgènes dans le tissu prostatique (Page, 2006). La présente étude explique également pourquoi les niveaux de FT dans les tissus de la prostate pendant l’ADT sont suffisants pour activer les récepteurs aux androgènes malgré la castration médicale (Page, 2006; Mostaghel, 2007).
En outre, on peut comprendre pourquoi la thérapie de remplacement de la testostérone exogène n'affecte pas négativement le tissu prostatique ou son micro-environnement (Marks, 2006). Tous ces phénomènes peuvent être expliqués par nos découvertes - que la concentration sérique arrivant par l’artère prostatique est négligeable par rapport à la concentration arrivant, pathologiquement, via le «back-door» (système drainant testiculaire prostatique), comme décrit ci-dessus. .

Les androgènes en très forte concentration atteignent la prostate via les systèmes altérés de drainage des testicules et de la prostate

Dans nos études, nous montrons la relation causale entre la testostérone et l'évolution du cancer de la prostate. Huggins et Hodges avaient raison quand ils affirmaient en 1941 que la testostérone était la cause du cancer de la prostate. Cependant, la véritable testostérone «génotoxique» n’est pas physiologique. sérum la testostérone qui atteint la prostate via l'artère prostatique. Au contraire, la cause en est la testostérone libre à des concentrations élevées qui atteint la prostate via la «porte arrière» à travers les systèmes de drainage veineux testiculaire et prostatique en raison de vannes à sens unique défectueuses dans le système de drainage veineux testiculaire phénomène qui augmente rapidement avec l'âge.

À propos du phénomène du cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC)

La thérapie de privation androgénique (TDA) est initialement efficace dans le traitement de la PCa. Cependant, presque invariablement, les cellules cancéreuses de la prostate commencent à proliférer plus rapidement et agressivement et deviennent indépendantes des androgènes (Chen, 2004; Issacs, 2004; Feldman, 2001), ce qui rend l’ADT inefficace. Comment cela peut-il arriver?
Le FT arrivant par le système de drainage est un facteur biologique pour le développement du PCa. Les lignées cellulaires mutantes initiales sont susceptibles d'être sensibles aux concentrations élevées d'androgènes et les cellules de ce type atteignant la circulation systémique (où leur concentration est environ 130 fois inférieure), susceptibles de produire des métastases, risquent de ne pas survivre. Cela expliquerait pourquoi la progression de la maladie est très lente.
À l'intérieur de la prostate, dans les conditions décrites ci-dessus de concentration extrêmement élevée de FT, une cellule cancéreuse mutante peut émerger, de manière rare et par coïncidence, pouvant survivre dans un environnement à faible taux d'androgènes. S'il atteint la circulation sanguine, il peut s'implanter avec succès et produire une métastase viable.

Fait important, en contournant la circulation systémique, le FT qui atteint la prostate via la porte arrière n'est pas détecté dans le sang périphérique; par conséquent, les taux sériques d'androgènes mesurés ne reflètent pas la réalité du milieu androgénique intraprostatique.
Lorsque l'ADT est initiée, les tumeurs, constituées de cellules sensibles aux androgènes qui avaient proliféré avant le début du traitement, régressent sous l'effet d'ADT, car elles ne peuvent pas survivre à ce niveau inférieur de FT. Cependant, en même temps dans la prostate, un scénario différent se produit. Sous ADT, les niveaux de FT arrivant par la porte arrière passent de 130 fois à seulement cinq fois le niveau physiologique (dû à l’ADT comme expliqué ci-dessus). Le résultat est un stress persistant et écrasant sur les noyaux cellulaires, causé par les concentrations élevées de FT qui atteignent la prostate directement à partir des testicules.Celles-ci peuvent être calculées pour être quatre fois supérieures à la physiologie, malgré l'ADT.
Ces conditions augmentent la pression de sélection pour l'évolution des lignées cellulaires qui deviennent progressivement plus résistantes aux niveaux décroissants d'androgènes, c'est-à-dire moins dépendantes des androgènes extra-cellulaires pour la survie et la prolifération.
On peut donc faire les affirmations suivantes: ADT réduit en effet de manière remarquable la concentration systémique en FT. Cependant, la réduction du FT intra-prostatique est limitée, les niveaux de FT étant réduits à «seulement» 4 à 5 fois la normale (au lieu de 130 fois la normale). Par conséquent, paradoxalement, et contrairement à son objectif, l’ADT peut accélérer l’évolution des cellules cancéreuses de la prostate plus «agressives» avec le temps. Le raisonnement ci-dessus peut expliquer le mécanisme par lequel ADT peut réellement raccourcir le temps nécessaire à la progression de la maladie, comme cela a été démontré dans une étude récemment publiée (Ross, 2008).
Il est extrêmement important de savoir que, même si l’ADT diminue les taux sériques d’androgène jusqu’à leur niveau castré, le taux de FT intra-prostatique ne diminue que de 4 à 5 fois plus que les taux sériques physiologiques. Ainsi, une pression de sélection plus grande est créée pour les cellules PCa qui sont indépendantes des androgènes externes.
Dans le contexte de la «sélection naturelle» cellulaire (par analogie avec la lutte de Charles Darwin pour l'existence d'organismes et d'espèces), nous proposons une probabilité accrue de production de cellules cancéreuses mutantes hautement agressives à l'intérieur de la prostate après l'initiation . Il est donc logique d’affirmer que sous TDA, ces populations potentiellement malignes et agressives pourraient émerger plus tôt que ce qui serait le cas sans l’ADT (Ross et al., 2008).
L'une de ces mutations pourrait produire un avantage de survie particulier, notamment la capacité de produire sa propre testostérone libre, comme cela a été démontré dans une étude récente (Locke et al., 2008). Une telle mutation avantageuse pour produire du FT est tout à fait possible puisque ces cellules, comme toute cellule somatique du corps masculin, possèdent les informations génétiques nécessaires à la production du FT. Si une nouvelle cellule mutante est produite par hasard (erreur de procédé de production décrite ci-dessus) sans les répresseurs de la synthèse FT, cette cellule produira elle-même le FT.
De cette façon, les cellules cancéreuses de la prostate peuvent devenir vraiment indépendantes de l'androgène extrinsèque. Ces mutants sont simplement capables de fournir leurs propres androgènes pour la survie et la prolifération. À ce stade, ces cellules mutantes proliféreront préférentiellement et domineront une nouvelle population de cellules PCa (Darwin).

La «fenêtre d'opportunité» pour éliminer le PCa

Puisqu'il existe une «fenêtre temporelle» limitée pour le traitement, nous suggérons d'éradiquer les cellules cancéreuses intraprostatiques avant de développer l'AIPC alors qu'elles dépendent toujours de la plus forte concentration de FT (et bien sûr avant qu'elles ne développent des métastases et AIPC). Ainsi, nous suggérons que le traitement de première ligne devrait être localisé dans le cancer de la prostate et dirigé vers l'origine du problème - le flux de FT via le système de drainage. À la lumière des considérations ci-dessus, nous proposons que l’utilisation de l’ADT ne soit qu’un traitement de deuxième stade, après élimination du reflux dans la prostate via la «porte arrière». L'élimination du reflux veineux dans la prostate doit être réalisée le plus tôt possible afin d'éviter la possibilité de produire des cellules cancéreuses de la prostate ayant une capacité de mutation FT acquise par leurs propres moyens.

Traitement suggéré:

Thérapie de privation androgénique intra-prostatique super-sélective (SPAD)
Dérivant de ces observations, le traitement le plus efficace serait de traiter la cause réelle - en éliminant le reflux rétrograde des testicules vers la prostate. Ceci peut être accompli par l'occlusion des ISV bilatéraux, y compris le réseau de petits pontages veineux orientés verticalement et les veines collatérales rétropéritonéales qui sont presque invariablement associées aux ISV avec facultés affaiblies. Étant donné que la même pression hydrostatique pathologique se propage dans chacune de ces veines collatérales que dans les principaux ISV principaux, toutes ces collatérales doivent également être traitées.
La technique de traitement percutané des varicocèles transveineux était une technique développée à l'origine par Kunnen [Kunnen et Comhaire, 1992] pour le traitement de la varicocèle dans l'infertilité masculine et récemment modifiée par la technique Gat Goren pour le drainage veineux chez l'homme. système reproducteur. Cette technique de traitement de la prostate peut être décrite comme une thérapie intraprostatique de privation androgénique super-sélective [Gat et Gornish, 2006]
En résumé:
(1) Le cancer de la prostate peut se développer à la suite d'une concentration intraprostatique extrême de testostérone libre. Cela se produit en raison de la détérioration physique progressive et de la destruction des valves à sens unique dans les VSI, qui augmentent rapidement avec l'âge et qui produisent une pression hydrostatique pathologique élevée dans le système de drainage veineux testiculaire. En conséquence, le sang veineux testiculaire est dévié directement vers la prostate, par un reflux rétrograde anormal avec une concentration trop élevée de FT, contournant la circulation systémique et non détecté dans le sang périphérique.
(2) L'élimination de la pression hydrostatique pathologique dans les systèmes de drainage veineux testiculaires par occlusion des ISV défectueux, y compris tous les pontages veineux et collatéraux rétropéritonéaux associés, empêche le reflux de sang riche en FT vers la prostate et peut éradiquer localement Les cellules PCa dans les premiers stades de leur développement.
(3) La compréhension de la base de l'effet connu du FT intraprostatique sur l'évolution de la population de cellules cancéreuses de la prostate nous amène à suggérer qu'il existe une fenêtre d'opportunité limitée pour traiter efficacement le cancer de la prostate. L'ADT seul peut contrecarrer les mesures de traitement efficaces suggérées.
(4) Huggins et Hodges avaient raison quand ils affirmaient en 1941 que la testostérone était la cause du cancer de la prostate. Cependant, ce n'est pas la testostérone sérique niveau qui atteint la prostate physiologiquement via l'artère prostatique qui affecte la glande. Au contraire, la cause est testostérone libre à des concentrations élevées qui atteignent la prostate via la «porte arrière» (système de drainage veineux) en raison de la détérioration du système de drainage veineux testiculaire que nous avons étudiée et décrite ci-dessus.
Écrit par Y. Gat, MSc, MD, PhD¹et M. Gornish, MD¹ dans le cadre de Au-delà de l'abstrait sur UroToday.com. Cette initiative offre une méthode de publication pour la communauté professionnelle de l'urologie. Les auteurs ont la possibilité de développer les circonstances, les limites, etc. de leurs recherches en référençant le résumé publié.
¹. Centre médical Mayanei Hayeshua et physique de la matière condensée, Institut Weizmann des sciences, Israël
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