La restriction de l'enzyme inverse les symptômes de la maladie d'Alzheimer chez la souris

Une étude menée par Li-Huei Tsai, chercheur au MIT, a révélé qu'une enzyme (HDAC2), surproduite dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, bloque les gènes nécessaires au développement de nouveaux souvenirs. Avec cette découverte, l’équipe a pu limiter cette enzyme chez la souris et inverser les symptômes de la maladie d’Alzheimer. Les résultats de l'étude sont publiés dans l'édition en ligne du 29 février de La nature.
La maladie d'Alzheimer touche actuellement 5,4 millions de personnes aux États-Unis. Les résultats de l'étude indiquent que les médicaments ciblant HDAC2 pourraient constituer une nouvelle technique de traitement de la maladie d'Alzheimer. À l'échelle mondiale, l'incidence des personnes atteintes d'Alzheimer devrait être multipliée par deux tous les deux ans. Récemment, le président Barack Obama a fixé l'objectif de 2025 pour trouver un traitement efficace.
Selon Tsai, cet objectif pourrait être atteint avec l'aide des inhibiteurs d'HDAC2, bien qu'il faille probablement au moins une dizaine d'années pour développer et tester ces médicaments. L'auteur principal du rapport est Johannes Gräff, un postdoc à l'Institut Picower.
Tsai, directeur de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire au MIT, a expliqué:

"Je préconiserais vraiment un programme actif pour développer des agents pouvant contenir l'activité de HDAC2. La maladie est tellement dévastatrice et affecte tant de personnes, alors j'encourage plus de gens à y réfléchir."

Les histones désacétylases (HDAC) sont une classe de 11 enzymes qui contrôlent la régulation des gènes en modifiant les histones, constituées de protéines hautement alcalines et qui sont les principaux composants protéiques de la chromatine. Les histones agissent comme des bobines autour desquelles l’ADN s'enroule et jouent un rôle dans la régulation des gènes. Les HDAC transforment une histone via une méthode appelée désacétylation. Au cours de ce processus, la chromatine est emballée de manière plus stricte, ce qui rend les gens dans cette zone moins susceptibles d'être exprimés.
Cet effet peut être inversé en utilisant des inhibiteurs d'HDAC. Ces inhibiteurs ouvrent l'ADN et permettent sa transcription.
Dans des investigations antérieures, Tsai a démontré que le HDAC2 est un régulateur important de la mémoire et de l'apprentissage. Dans cette étude, l'équipe a constaté que restreindre HDAC2 peut inverser les symptômes de la maladie d'Alzheimer chez les rongeurs.
L'équipe a découvert que HDAC2, mais aucune autre HDAC, n'est surproduite dans l'hippocampe de souris présentant des symptômes d'Alzheimer. L'hippocampe est une région du cerveau où de nouveaux souvenirs sont créés.
HDAC2 était le plus souvent associé aux gènes impliqués dans la plasticité synaptique. La plasticité synaptique est la capacité du cerveau à modifier la force de connexion entre deux neurones, en réponse à de nouvelles informations, ce qui est essentiel pour créer des souvenirs.

En outre, les chercheurs ont constaté que ces gènes présentaient des niveaux d’acétylation et d’expression significativement plus faibles chez les souris atteintes.
Tsai explique:

"Il ne s’agit pas d’un ou deux gènes, c’est un groupe de gènes qui travaillent de concert pour contrôler différentes phases de la formation de la mémoire. Le cerveau perd vraiment la capacité de réagir rapidement à la stimulation. énorme problème en termes de fonctions d'apprentissage et de mémoire, et peut-être d'autres fonctions cognitives. "

En utilisant l'ARN en épingle à cheveux courte, une molécule qui peut se développer pour s'attacher à un ARN porteur, l'équipe a bloqué HDAC2 dans les hippocampes de souris présentant des symptômes d'Alzheimer. L'ARN est une molécule qui délivre des instructions génétiques de l'ADN au reste de la cellule.
Les chercheurs ont découvert que l'activité réduite d'HDAC2 a relancé l'acétylation des histones, permettant ainsi aux gènes nécessaires à la plasticité synaptique et aux autres processus de mémoire et d'apprentissage d'être exprimés. Ils ont découvert que la densité synaptique augmentait considérablement chez les souris traitées et que les rongeurs avaient retrouvé une fonction cognitive normale.
Tsai, a déclaré:

"Ce résultat plaide en faveur de la notion selon laquelle s'il existe un agent capable de réguler à la baisse sélectivement HDAC2, cela sera très bénéfique."

En outre, l'équipe a évalué les cerveaux post-mortem des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et a découvert une augmentation des taux d'HDAC2 dans l'hippocampe et le cortex entorhinal, qui jouent un rôle essentiel dans le stockage de la mémoire.
Selon Tsai, les résultats de l'étude pourraient expliquer pourquoi les médicaments qui éliminent les protéines bêta-amyloïdes du cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer n'ont apporté que des améliorations modestes, voire nulles, aux essais sur l'homme.
Dans les cerveaux des patients atteints d'Alzheimer, les protéines bêta-amyloïdes sont connues pour s'agglutiner. Cette agglutination interfère avec un type de récepteur cellulaire requis pour la plasticité synaptique. Les résultats de l'étude démontrent que la bêta-amyloïde active également la génération de HDAC2, initiant éventuellement la restriction de la mémoire et des gènes d'apprentissage.
Tsai explique:
"Nous pensons qu'une fois ce blocage épigénétique de l'expression des gènes en place, l'élimination de la bêta-amyloïde pourrait ne pas être suffisante pour restaurer la configuration active de la chromatine."

Selon Tsai, les inhibiteurs de HDAC2 sont attrayants, car ils pourraient éventuellement inverser les symptômes d'Alzheimer même après que le blocage soit bien établi, bien que le développement de médicaments doit être significativement plus important avant d'utiliser ces médicaments dans des essais humains.
Tsai dit:
"C'est très difficile à prévoir. Les essais cliniques dureront probablement cinq ans. Et si tout se passe bien, devenir un médicament approuvé prendra probablement au moins 10 ans."
Bien que certains chercheurs aient testé certains inhibiteurs généraux d'HDAC, non spécifiques à HDAC2, dans le cadre d'essais sur l'homme comme médicaments anticancéreux, une approche plus sélective est nécessaire pour traiter la maladie d'Alzheimer. Tsai explique:
"Vous voulez quelque chose aussi sélectif que possible et aussi sûr que possible."
Écrit par Grace Rattue