Quand administrer le traitement du myélome multiple dépend du cycle des cellules cancéreuses

Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Weill Cornell Medical College révèle que le minutage précis du cycle cellulaire ciblant les thérapies contre le cancer inhibe les principaux gènes de survie et entraîne la mort cellulaire.
L'étude, publiée en ligne dans la revue Du sang, montre que les chercheurs ont mis au point une stratégie unique consistant à utiliser deux médicaments anticancéreux dans une série similaire à une combinaison de coups de boxe. Alors que le premier médicament, l'agent expérimental PD 033299, délivre le premier coup de poing pour affaiblir les défenses du myélome multiple, le second médicament, le bortézomib, délivre le dernier coup de poing. Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome déjà approuvé pour le traitement du myélome et du lymphome.
La Dre Selina Chen-Kiang, professeur de pathologie et de médecine de laboratoire et de microbiologie et immunologie au Weill Cornell Medical College, affirme que cette stratégie novatrice pourrait être une excellente nouvelle pour les patients atteints de myélome multiple, un cancer incurable du plasma sanguin cellules, il peut également fonctionner pour ceux avec d'autres types de tumeurs.
Chen-Kiang dit:

"Parce que le bon fonctionnement du cycle cellulaire est crucial pour la croissance et la survie du cancer, cette stratégie basée sur des mécanismes pourrait théoriquement être utilisée contre de nombreux types de cancer. En combinant PD 0332991 avec le partenaire cytotoxique approprié médicament à la fois pour inhiber la division des cellules cancéreuses et sensibiliser les cellules pour ce coup de poing knock-out. Nous sommes très enthousiasmés par la promesse de cette approche. "

Sur la base des résultats de cette étude sur modèle de souris et d'un essai clinique de phase I antérieur évaluant PD 0332991 chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau, les chercheurs de Weill Cornell ont lancé deux nouveaux essais cliniques sur l'homme: le myélome multiple et le lymphome du manteau .
Le Dr Chen-Kiang et son équipe ont étudié pendant un certain temps des gènes et des protéines qui contrôlent le cycle cellulaire et le suicide cellulaire (apoptose) dans le cancer. Chez les personnes en bonne santé, par exemple, la division cellulaire est contrôlée par le cycle cellulaire, une séquence ordonnée d'expression génique programmée dans laquelle un réseau de protéines étroitement contrôlé entraîne les cellules à travers différents points de contrôle, tandis que les cellules cancéreuses prolifèrent de manière incontrôlable.
La progression du cycle cellulaire se déroule en quatre phases alimentées par des molécules de kinases dépendantes des cyclines (CDK). Par exemple, CDK4 et CDK6 aident les cellules à traverser le premier «gap» G1 pour passer à la phase suivante, dans laquelle la cellule se divise en deux. Étant donné que CDK4 et CDK6 sont surexprimés dans de nombreux cancers et assurent ainsi une croissance continue, les scientifiques tentent depuis longtemps de développer des médicaments pour cibler ces deux molécules afin de bloquer leur activité. Cependant, Chen-Kiang dit que jusqu'à présent, il n'y a eu aucun succès clinique dû au manque d'efficacité et à la toxicité des médicaments.

Elle déclare que la petite molécule PD 0332991 synthétisée par Pfizer est différente en raison de sa sélectivité exceptionnelle pour CDK4 et CDK6, mais que le médicament n’a pas réussi à créer suffisamment d’attention en raison de sa réversibilité, ce qui signifie molécules. Si le PD 0332991 est retiré, ces enzymes seront réactivées et favoriseront la croissance.
Cependant, le Dr Chen-Kiang a essayé de développer un médicament qui pourrait être utilisé pour son traitement sélectif basé sur le cycle cellulaire, basé sur sa théorie selon laquelle si les cycles des cellules cancéreuses étaient correctement interrompus, ils seraient affaiblis au point de les cellules meurent, tandis que les médicaments anticancéreux traditionnels sont utilisés séquentiellement.
Elle explique:

"Etant donné que le programme d’expression génique est couplé au cycle cellulaire, nous émettons l’hypothèse que l’inhibition de CDK4 / CDK6 maintient l’expression programmée pour G1 précoce, tout en empêchant l’expression de gènes pour d’autres phases du cycle cellulaire. diffèrent des cellules normales, cet arrêt prolongé dans G1 créerait un déséquilibre dans l'expression génique qui sensibilise préférentiellement les cellules tumorales aux médicaments cytotoxiques, permettant des traitements à faible dose. "

Elle continue en disant: "Puisque PD 0332991 est également réversible, nous émettons l'hypothèse que la libération de G1 par l'enlèvement de l'inhibiteur synchroniserait les cycles cellulaires, mais ne synchroniserait pas les programmes d'expression génétique. affaiblit les cellules tumorales au cours de leur progression, de même que la charge métabolique accrue et la demande d'énergie pour répliquer l'ADN. "
L'hypothèse de Chen-Kiang a été confirmée par l'étude. Ils ont découvert que l'utilisation du PD 0332991 sensibilisait les cellules à être détruites par le bortézomib en induisant un arrêt prolongé de G1 et en le relâchant ensuite. Cela a été confirmé dans des études de laboratoire sur des souris et dans des cellules tumorales de myélome laissées avec des cellules saines de moelle osseuse.
Le premier auteur, le Dr Xiangao Huang, professeur de recherche adjoint en pathologie et médecine de laboratoire au Weill Cornell Medical College, commente: "Nous avons trouvé que le bortézomib, même à faible dose, était significativement plus efficace
Lorsque les chercheurs ont étudié ce mécanisme, ils ont constaté que l’arrêt prolongé de G1 augmentait significativement le suicide cellulaire induit par le bortézomib car la cellule perd la protéine IRF4 cruciale pendant cette phase, nécessaire à la survie des cellules du myélome. protéines.
Dr. Chen-Kiang conclut:

"Ces résultats démontrent pour la première fois que les gènes clés de la survie et de l'apoptose sont régulés par le cycle cellulaire des cellules cancéreuses et suggèrent de nouvelles cibles moléculaires pour l'intervention.Ce travail représente l'intégration transparente de la recherche biologique de base sur le cycle cellulaire et l'application médicale directe dans les essais cliniques. Les outils à notre disposition et notre emplacement unique au New-York-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center nous permettent de faire avancer la recherche biologique tout en traduisant rapidement nos résultats en thérapie. "

Écrit par Petra Rattue