Un nouveau mécanisme de réparation de l'ADN pourrait mener à de nouveaux traitements contre la maladie d'Alzheimer

Les chercheurs ont découvert un nouveau mécanisme permettant de réparer l'ADN, ce qui pourrait mener à de nouveaux développements dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer.
Dans la nouvelle étude, les auteurs décrivent un nouveau mécanisme de réparation de l’ADN grâce auquel les fractures à simple brin précédemment considérées comme inaccessibles peuvent être réparées.

Leurs conclusions sont publiées dans le journal en ligne de l'Association américaine pour l'avancement des sciences. Avancées scientifiques.

La réponse aux dommages à l'ADN - constituée de mécanismes de détection, de signalisation et de réparation - est cruciale pour la santé du corps, car les dommages non réparés à l'ADN peuvent entraîner la mort cellulaire et l'apparition de maladies graves telles que la maladie d'Alzheimer.

En particulier, les cassures à simple brin (SSB) "peuvent interférer avec la transcription, la réplication et la réparation de l'ADN; induire une accumulation de cassures d'ADN double brin [et] augmenter l'instabilité génomique et l'apoptose", écrivent les auteurs.

L'ADN est lié aux protéines dans les complexes appelés nucléosomes. Dans les nucléosomes, environ 200 paires de bases d'ADN sont enroulées autour d'un noyau de protéines histones en deux énormes boucles enroulées.

Ces bobines sont enroulées si étroitement que des molécules d’une longueur d’environ 2 mètres peuvent s’intégrer dans les noyaux cellulaires microscopiques. Le chercheur principal, Vasily M. Studitsky, professeur à l'Université d'Etat Lomonov de Moscou, explique que tout notre génome est emballé de cette façon.

Cependant, en raison de l'enroulement serré, les surfaces significatives de l'ADN sont inaccessibles - les surfaces interagissant avec les histones - et, par conséquent, certains SSB sont méconnaissables par les enzymes de réparation habituelles, connues sous le nom de PARP1.

La découverte pourrait annoncer de nouvelles formes de traitement médicamenteux

Les chercheurs ont toutefois découvert qu'une enzyme spéciale - l'enzyme ARN polymérase II (Pol II) - pouvait détecter ces SSB en «chevauchant» le long de la bobine d'ADN. Agissant presque comme un correcteur de texte, lorsque l'enzyme Pol II rencontre un SSB, il déclenche un certain nombre de réactions qui conduisent à la réparation des enzymes fixant la zone endommagée.

"L'ARN polymérase peut" ramper "le long des boucles d'ADN presque aussi bien que sur les régions d'ADN dépourvues d'histone, mais quand elle s'arrête près des ruptures d'ADN, elle panique, déclenchant la cascade de réactions pour commencer les" réparations "de l'ADN. "Explique le professeur Studitsky.

Pour l'étude, les chercheurs ont inséré des SSB dans un système d'ADN modèle afin d'observer comment ils affecteraient les progrès de Pol II progressant le long des bobines. Ils ont découvert que cette enzyme ne s’arrêtait que lorsqu’elle rencontrait des ruptures dans l’ADN connecté aux histones et non dans l’ADN sans histone.

"Ces observations soulèvent la possibilité que la structure nucléosomique puisse affecter le processus de détection et de réparation des dommages à l'ADN", écrivent les auteurs.

Avant l’étude, les chercheurs avaient pensé que la réparation de l’ADN n’était possible que dans l’ADN sans histone, car la réparation avec le mécanisme précédemment identifié nécessiterait un déroulement complet des bobines d’ADN pour rendre les SSB accessibles.

Le professeur Studitsky conclut que la découverte d'une nouvelle méthode de réparation de l'ADN promet de nouvelles méthodes prospectives de prévention et de traitement des maladies:

"Nous avons montré que la formation de boucles, qui arrêtent la polymérase, dépend de ses contacts avec les histones. Si vous les rendez plus robustes, cela augmentera l'efficacité de la formation des boucles et la probabilité de réparation, ce qui réduira le risque de maladie.Si ces contacts sont déstabilisés, puis en utilisant des méthodes spéciales de livraison de médicaments, vous pouvez programmer la mort des cellules touchées. "

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